基因檢測的真相和謊言
2017年3月，安吉麗娜·朱莉在倫敦的一個會議上，當(dāng)時，她已完成乳腺切除與乳房再造手術(shù)。圖片來源：UK continues to lead on Preventing Sexual Violence in Conflict
撰文 | 王承志
責(zé)編 | 陳曉雪
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2013年，好萊塢著名影星安吉麗娜·朱莉通過《紐約時報》發(fā)表公開信，宣布自己已經(jīng)接受了雙乳乳腺切除及乳房再造手術(shù)。原因是她的醫(yī)生估計她有87%的可能性患上乳腺癌、有50%的風(fēng)險患上卵巢癌。
醫(yī)生做出這樣的判斷是基于兩點(diǎn)：一是她有乳腺癌的家族史，她的媽媽和外婆都是因乳腺癌而去世；二是通過一種當(dāng)時剛興起的技術(shù)——基因測序，檢測出朱莉攜帶有BRCA1和BRCA2兩個基因的突變。
朱莉的名人效應(yīng)，加上基因測序技術(shù)的神秘讓這件事迅速成為熱點(diǎn)。基因測序在當(dāng)時成為很多人眼中“可以預(yù)知疾病的神奇技術(shù)”。
朱莉表示，之所以公開這件事，是希望通過自己的行為告訴全世界的女性，“你們也可以有自己的選擇”。
但是，還有很多是朱莉沒有告訴我們的。基因測序從誕生到現(xiàn)在，已經(jīng)發(fā)展成一個巨大的產(chǎn)業(yè)。根據(jù)美國聯(lián)合市場研究機(jī)構(gòu)在今年12月14日發(fā)布的報告，2016年全球DNA測序市場約為52億美元，預(yù)計到2023年達(dá)到183億美元。
形形色色的基因檢測服務(wù)公司如雨后春筍般涌現(xiàn)出來，有的宣稱可以幫助找到孩子的天賦密碼，有的宣稱可以檢測到所有的遺傳疾病，有的甚至宣稱可以幫你找到另一半。
對于普通消費(fèi)者來說，如果要接受基因檢測服務(wù)，那么對這個行業(yè)有哪些必須要了解的事實(shí)？關(guān)于基因檢測，哪些是真相，哪些是謊言？
讓我們先從基因測序說起。
解碼人類DNA
20世紀(jì)40-70年代，科學(xué)家逐漸了解到生物的遺傳信息是DNA承載的，DNA的堿基序列決定了生物的所有性狀，而控制每個性狀的序列被稱為基因。英國科學(xué)家弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）于1975年發(fā)明了“鏈終止法”DNA測序技術(shù)，也就是后來被稱為“桑格測序”的技術(shù)。從此，人類從分子層面認(rèn)識了生物遺傳的本質(zhì)。
1980年代起，美國領(lǐng)頭發(fā)起了人類基因組計劃，其最終目標(biāo)是把人類DNA全部進(jìn)行測序。這個計劃不僅促進(jìn)了人類對基因的理解，而且極大地促進(jìn)了基因測序技術(shù)的成熟。各種基因芯片和二代測序的發(fā)展也讓基因測序的價格飛速下降。測序價格的下降，也促進(jìn)了人們對疾病機(jī)制的了解。
當(dāng)測序技術(shù)開始發(fā)展時，一些醫(yī)生和生物學(xué)家開始嘗試使用測序技術(shù)對一些已知由基因突變導(dǎo)致的疾病——比如遺傳病——進(jìn)行診斷和研究。當(dāng)時，基因測序的價格還不是普通民眾能夠接受的，這項技術(shù)也僅僅在科學(xué)研究中被使用。
隨著研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一些其它疾病，比如癌癥，也與眾多基因位點(diǎn)的突變有關(guān)。當(dāng)測序成本降到大規(guī)模全基因組測序也能被接受時，人們又發(fā)現(xiàn)很多慢性疾病，比如糖尿病等也跟基因序列有關(guān)聯(lián)。
應(yīng)用于臨床
基因測序用于臨床是近些年來醫(yī)學(xué)上的重大突破之一，特別是測序成本的降低，把以前難以做的診斷變得可行和簡單。
首先，以前難以確診的一些遺傳病現(xiàn)在可以廉價地獲得確診。其次，對于很多腫瘤來說，不同的基因型對于藥物（特別是靶向藥物和免疫治療類藥物）的反應(yīng)有很大差別。例如，HER2陽性（過度表達(dá)）的乳腺癌病人對于曲妥珠單抗的響應(yīng)性很好，而陰性的病人響應(yīng)度卻很差。因此，現(xiàn)在的很多腫瘤的臨床治療指南都明確要求在使用一些藥物前對腫瘤的基因型進(jìn)行檢測。
其次，隨著測序靈敏度和分析算法的提升，一些腫瘤細(xì)胞DNA可以在血液中被檢測到。甚至，胎兒的DNA可以在母親的血液中被檢測到。對血液進(jìn)行檢測的方法極大地促進(jìn)了基因檢測的普及，這也就是我們現(xiàn)在所熟知的液體活檢技術(shù)。
去年，美國FDA批準(zhǔn)了默沙東公司的“明星”PD-1抗體Pembrolizumab（派姆單抗）用于治療高水平微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的成人和兒童腫瘤不可切除或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤患者。通俗地說，這個藥針對的不是一種特定的腫瘤（例如肺癌），而是針對特定的基因類型。這也是FDA歷史上第一次批準(zhǔn)的以基因型而非腫瘤來源為治療對象的藥物。將來這類藥也會越來越多，真正把藥物帶入“精準(zhǔn)治療”時代。而基因檢測也會成為這些治療的標(biāo)準(zhǔn)操作。
這些以實(shí)際臨床需求為前提，在有明確法規(guī)和專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下的基因檢測以具體疾病為目標(biāo)，檢測的效度和意義通常都有明確科學(xué)證據(jù)。特別是能夠解決一些以前無法解決的問題，而且也促進(jìn)了靶向藥物、基因藥物等新藥的研發(fā)。
測序服務(wù)崛起
2002年，一家叫做Myriad的公司在美國丹佛和亞特蘭大地區(qū)的電視、廣播、雜志等各種渠道刊登了一則廣告：該公司為有乳腺癌家族史的女性推出一款名為BRACAnalysis的檢測服務(wù)。這項服務(wù)檢測BRCA1、BRCA2兩個基因是否含有突變。此前有研究顯示，對于有乳腺癌家族史的女性來說，如果有這兩個基因的突變，70歲時乳腺癌的發(fā)病率將從10%提高至87%。
Myriad公司推出的BRACAnalysis試劑盒。圖片來源：www.extremetech.com
在此之前，普通民眾從不知基因檢測為何物，也不關(guān)心自己的基因和健康有什么聯(lián)系。在這則廣告的宣傳下，很多女性給婦科醫(yī)生打電話咨詢這種檢測。2007年，Myriad公司再次在紐約州，康涅狄格州，羅德島和馬薩諸塞州進(jìn)行了大面積、全渠道的廣告推廣活動。
2013年，朱莉宣布因檢測到攜帶有BRCA1、BRCA2的基因突變，并且有乳腺癌家族史而接受乳腺切除術(shù)，一時引起轟動。這個事件也大大增加了基因檢測的普及程度。
當(dāng)基因檢測從嚴(yán)格的醫(yī)療技術(shù)走向消費(fèi)級技術(shù)時，其背后蘊(yùn)含的巨大商機(jī)必然引起企業(yè)和資本的涌入。Myriad公司的成功很快引發(fā)了行業(yè)爆炸，隨著23andMe等公司加入戰(zhàn)團(tuán)，各式各樣的基因檢測公司如雨后春筍般出現(xiàn)。而檢測的項目也從單純的遺傳風(fēng)險發(fā)展到祖源分析等與醫(yī)學(xué)無關(guān)的項目，甚至出現(xiàn)了美膚基因、瘦身基因、天賦基因等娛樂化的分析項目。
對于這類沒有經(jīng)過醫(yī)療咨詢就直接向消費(fèi)者提供的基因檢測服務(wù)（Direct-to-consumer，DTC），醫(yī)學(xué)界有諸多批評的聲音。
2008年，《柳葉刀腫瘤學(xué)》編輯在該雜志的評論文章中稱這類對癌癥和其它疾病的檢測是“有缺陷且不道德的”。對于癌癥來說，大部分散發(fā)性癌癥都不是由單個位點(diǎn)突變，或者能夠通過有限的單核苷酸多態(tài)性（SNP）來確定。文章認(rèn)為DTC僅僅檢測少數(shù)基因位點(diǎn)就給出某些疾病特別是癌癥的建議是不負(fù)責(zé)任的。
2007年，美國人類遺傳學(xué)會也已對此發(fā)表文章認(rèn)為：“消費(fèi)者將受到DTC檢測的危害”。由于該領(lǐng)域監(jiān)管政策模糊，行業(yè)缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。從技術(shù)上說，消費(fèi)級的基因檢測基本采用芯片雜交的方式，其檢測的位點(diǎn)十分有限、靈敏度也較低。而基因檢測數(shù)據(jù)解讀需要精通醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)的專業(yè)人士，這樣的專業(yè)人士還遠(yuǎn)不能跟得上行業(yè)發(fā)展的速度，這導(dǎo)致很多公司對數(shù)據(jù)的解讀很難保證質(zhì)量。
另外，目前大部分基因位點(diǎn)SNP與疾病或者性狀的相關(guān)性都還沒有明確因果關(guān)系的科學(xué)證據(jù)。基因檢測公司的很多產(chǎn)品都是直接從相關(guān)性而非確證性研究的科研論文的結(jié)果衍生而來。即使有明確因果關(guān)系的例子如BRCA1, BRCA2突變和乳腺癌的關(guān)系，實(shí)際情況也是只有具有乳腺癌家族史的女性在攜帶這兩種突變時得乳腺癌的概率才大幅提高，而沒有家族史的女性即使攜帶這兩種突變其乳腺癌發(fā)病率也并不提高。
由于DTC公司很難提供專業(yè)的遺傳咨詢服務(wù)，其測試結(jié)果很容易讓消費(fèi)者對檢測結(jié)果出現(xiàn)誤判。例如上述例子中，當(dāng)沒有乳腺癌家族史的消費(fèi)者檢測發(fā)現(xiàn)自己攜帶有BRCA1和BRCA2基因突變，很容易引起易患乳腺癌的錯覺和焦慮。而一些焦慮除了帶來心理負(fù)擔(dān)意外，還會導(dǎo)致消費(fèi)者進(jìn)行不必要的過度醫(yī)療檢查。
而對于基因檢測行業(yè)發(fā)展出的“娛樂項目”，例如“天賦基因”等實(shí)則和消費(fèi)者望文生義想象的情形相距甚遠(yuǎn)。一些公司甚至推出“基因相親”、“基因美容”、“基因推拿”等完全沒有科學(xué)依據(jù)的偽科學(xué)服務(wù)。這不能不讓以嚴(yán)謹(jǐn)為首要需求的醫(yī)學(xué)界為之憤怒。
國內(nèi)某公司的“天賦基因”檢測廣告。
今年一篇被廣為流傳的文章，記述了因盲目相信無創(chuàng)產(chǎn)檢結(jié)果而導(dǎo)致眾多家庭生出有缺陷的嬰兒的悲劇。雖然文章以某知名基因測序公司為例，但相同的問題屬于整個醫(yī)療級基因檢測服務(wù)領(lǐng)域。拋開夸大宣傳等因素，問題的本質(zhì)是技術(shù)的局限性。
相比起傳統(tǒng)的檢驗手段，基因檢測的流程要復(fù)雜得多。在樣品制備上，基因檢測面臨DNA降解、外源DNA污染等挑戰(zhàn)?；驕y序本質(zhì)是個復(fù)雜的合成生物化學(xué)反應(yīng)，相當(dāng)于在測序儀內(nèi)同時對無數(shù)條DNA鏈進(jìn)行復(fù)制，而生化反應(yīng)的特性決定了其準(zhǔn)確率不可能達(dá)到百分之百。在測序儀讀出數(shù)據(jù)后，還需要用計算機(jī)對序列進(jìn)行分析，而分析的準(zhǔn)確程度又受限于現(xiàn)有算法和數(shù)據(jù)庫。
所有的這些限制決定了無論測序技術(shù)發(fā)展多快，假陽性和假陰性都永遠(yuǎn)存在。對于普通消費(fèi)者，即使簽署了知情同意，也很難真正理解診斷準(zhǔn)確率這個數(shù)字背后所代表的的真實(shí)含義。很多基因檢測廠商聲稱其準(zhǔn)確率達(dá)到99%。如果消費(fèi)者咨詢一下統(tǒng)計學(xué)家，就會了解如果某種疾病的發(fā)病率為萬分之一，那99%的診斷準(zhǔn)確率實(shí)際上意味著如果被檢測為陽性，受試者實(shí)際患病的可能性還不到1%。
任何技術(shù)都有其局限性。對于醫(yī)療來說，醫(yī)生需要了解每項檢查的局限性，并結(jié)合多種檢查以及對病人的觀察和交流來綜合評判病人患病的可能性。令人不安的是，目前醫(yī)生對于基因檢測結(jié)果的解讀能力遠(yuǎn)不能跟上技術(shù)的發(fā)展，而做基因檢測的公司并不能直接接觸到病人，這導(dǎo)致了表型數(shù)據(jù)的缺失，更加劇了測序技術(shù)的局限性。
隱私問題亟需解決
除了技術(shù)問題，測序技術(shù)還帶來了新的問題——隱私?；蚩梢哉f是人的終極隱私，在測序技術(shù)面前，這種隱私的暴露會帶來諸多倫理學(xué)問題。
1974年到1986年，美國加州出現(xiàn)了一位令人談之色變的連環(huán)殺手。12年間，這位殺手以令人發(fā)指的手段制造了至少50起強(qiáng)奸案和12起謀殺案，以及上百起盜竊搶劫案。然而，這位殺手卻有著超乎尋常的反偵探能力，加州警方數(shù)十年間經(jīng)過各種嘗試，始終未能將將其捉拿歸案，因此這位被稱為“金州殺手”（Golden State Killer）的神秘人，成了世紀(jì)懸案。
各地警方根據(jù)受害者描述給“金州殺手”描繪的畫像。
圖片來源：https://electricliterature.com/the-book-that-helped-crack-a-decades-old-murder-case-3f98fdec437d
加州的一位檢察官辦公室調(diào)查員Paul Holes一直關(guān)注著這個案件。數(shù)十年間他調(diào)查過數(shù)千嫌疑人卻毫無進(jìn)展。一個偶然的機(jī)會里，Holes了解到了一個名叫GEDmatch的網(wǎng)站。這個網(wǎng)站可以幫助用戶分析自己的DNA測序結(jié)果，比如祖先可能來自哪里。由于這個網(wǎng)站免費(fèi)且開放，有很多人都把自己從其它基因測序公司得到的結(jié)果上傳到該網(wǎng)站。
Holes也注冊了一個賬號，然后把搜集到的嫌犯的DNA序列上傳到這個網(wǎng)站。神奇的是，居然真的找到了一位和嫌犯DNA部分匹配的人。部分匹配表示這名用戶和嫌犯有著相同的血緣，很可能是嫌犯是同一家族的親戚。Holes的調(diào)查終于從大海撈針轉(zhuǎn)變成為順藤摸瓜，讓警方在2018年4月25日抓獲了逍遙法外40年的嫌犯Joseph James DeAngelo。
然而在大家歡慶技術(shù)的勝利時，一些人提出了擔(dān)憂：這個案件反映出，一個人的基因數(shù)據(jù)，不僅會暴露其個人的隱私，而且會暴露所有和他有血緣關(guān)系的人的隱私。
同樣，那些做了基因檢測的消費(fèi)者，也將其本人，甚至其有血緣關(guān)系的親屬的基因信息泄露了出去。即使提供基因檢測的商業(yè)公司有保密條款，在信息時代里數(shù)據(jù)的絕對保密也不可能做得到。
而該行業(yè)監(jiān)管的缺位更加劇了問題的嚴(yán)重性。在快遞信息、賓館記錄等信息被販賣的事件遭到巨大質(zhì)疑時，無數(shù)人的基因信息正被基因檢測公司合法或不合法地交易著。今年7月，基因檢測公司23andMe和葛蘭素史克（GSK）剛達(dá)成了3億美元的交易，這筆交易創(chuàng)下了基因數(shù)據(jù)交易額的新記錄。
當(dāng)前，消費(fèi)者幾乎無法選擇和監(jiān)督自己的基因和相關(guān)的表型數(shù)據(jù)是否可以以及如何被當(dāng)做商品銷售。今年，科技部對一些行業(yè)知名企業(yè)處罰后，中國公眾才得以了解原來我們的基因數(shù)據(jù)，甚至用于測序的生物樣本，早就被大規(guī)模地泄露到國外。
基因檢測有時還帶來一些難以預(yù)料的結(jié)果。數(shù)以千計的人做完基因檢測后發(fā)現(xiàn)自己的爸爸媽媽并非親生父母?；驒z測的結(jié)果有時還能影響一些重大選擇，例如前面提到的液體活檢可以檢測到胎兒基因，父母可能因為胎兒的某個基因不理想而決定墮胎。如果技術(shù)本身以及提供技術(shù)的公司不能為這些事件負(fù)責(zé)，那么引發(fā)的社會問題應(yīng)該由誰來負(fù)責(zé)？
結(jié) 語
“金州殺手”被捕后，GEDmatch網(wǎng)站在其使用說明中加入了一個條款，向上傳基因數(shù)據(jù)的消費(fèi)者發(fā)出了“基因數(shù)據(jù)可能被用于其它用途”的提示，并且消費(fèi)者有權(quán)永久刪除其上傳的數(shù)據(jù)。這為消費(fèi)者教育邁出了新的一步。
對于整個產(chǎn)業(yè)來說，洶涌的資本推動著產(chǎn)業(yè)鏈里的每個環(huán)節(jié)以最快的速度榨取著每個堿基的價值。不管是正規(guī)的醫(yī)療檢測還是荒誕的“天賦基因”，對資本來說只有利潤率的區(qū)別。而對于消費(fèi)者來說，在資本推動的行業(yè)發(fā)展中一方面可以以更低廉的價格享受科技帶來的新服務(wù)，另一方面也面臨被“高科技剪羊毛”的境地。
正如其它新科技，如人工智能一樣，基因測序在發(fā)展中也會伴隨著科學(xué)、法律、倫理和商業(yè)的交織。在真相與謊言并存的商業(yè)社會，如何在利用科技的同時保護(hù)自己的權(quán)益，可能將成為消費(fèi)者的新功課。
參考文獻(xiàn)
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3. https://www.cnbc.com/2017/12/10/dna-tests-can-reveal-paternity-surprises.html
4. https://www.medgadget.com/2018/12/dna-sequencing-market-growing-at-a-cagr-of-19-6-from-2017-to-2023-latest-report-with-development-factors-and-investment-analysis.html
制版編輯 | 皮皮魚
