生命起源的“雞與蛋”難題，就要解開了嗎？
導(dǎo)讀： 生命是如何形成的？生命形成是必然的結(jié)果嗎？這些問題依然是科學(xué)界最深刻、最根本的難題。
蛋白質(zhì)是當今生命體系中的核心功能分子，承擔著催化、結(jié)構(gòu)、調(diào)控等多種關(guān)鍵生物學(xué)功能。氨基酸則是構(gòu)成蛋白質(zhì)的基本單元。在現(xiàn)代細胞中，氨基酸通過酶的催化作用被連接到 RNA （核糖核酸）分子上，并在核糖體這一分子機器的引導(dǎo)下，像火車車廂一樣依次連接，逐步組裝成肽鏈，最終折疊形成具有特定功能的蛋白質(zhì)。
然而，在數(shù)十億年前生命起源之初，這些精密的分子機器尚未出現(xiàn)。因此，生命如何從簡單的化學(xué)物質(zhì)邁向復(fù)雜的生物系統(tǒng)，面臨一個核心難題：在沒有酶催化和復(fù)雜機制的條件下，氨基酸如何被“激活”，并連接形成肽鏈？
近日，英國倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）的研究人員在《自然》（Nature）發(fā)表了一項研究，為這一謎題提供了新的線索。研究人員模擬了生物學(xué)最基本的兩種成分 RNA 和氨基酸，在四十億年前的地球環(huán)境中自發(fā)結(jié)合在一起的過程。研究者指出，在遠古地球尚未演化出酶和復(fù)雜生命體系的環(huán)境中，某些含硫小分子參與的化學(xué)反應(yīng)，可能為早期肽的形成鋪就了一條關(guān)鍵的化學(xué)路徑。
在生命起源研究中，早期地球的環(huán)境扮演著至關(guān)重要的角色。化石證據(jù)，如 34.5 億年前由微生物群落形成的疊層石 [1]，以及在 42.8 億年前的巖石中發(fā)現(xiàn)的類微生物結(jié)構(gòu) [2] ，表明生命很可能在冥古宙末期或太古宙初期就已經(jīng)出現(xiàn)，也就是 45.4 億年前到 25 億年前。 大約 45 億年前的地球，與今天的地球截然不同。其最初是一個由巖石和金屬熔融而成的熾熱火球，表面溫度極高，任何水都只能以氣態(tài)存在。隨著時間推移，地球通過向太空輻射熱量而逐漸冷卻，形成了原始海洋。另外，早期地球環(huán)境里，分子動力學(xué)模擬表明，全球巖漿可能在數(shù)百萬年內(nèi)完成結(jié)晶，從而為液態(tài)水的存在創(chuàng)造條件 [3]。澳大利亞西部發(fā)現(xiàn)的約 44 億年前的鋯石（ZrSiO?）的氧同位素特征也表明，其形成時曾與液態(tài)水接觸，從而證明原始大陸地殼和海洋早在約 44 億年前就已存在 [4]。 同位素古溫度測定的結(jié)果表明，當時的海洋可能溫度極高，在 60°C 至 80°C 之間 [5]。早期海洋的 pH 值尚存爭議，有研究認為其可能是中性或偏酸性，也有研究認為存在堿性海洋的可能 [6]。 早期地球的大氣成分也存在爭議，傳統(tǒng)觀點認為早期地球的大氣是富含甲烷、氨和氫氣的還原性大氣，但更新的研究指出，頻繁的火山活動釋放出大量氮氣、二氧化碳和硫化物，使得大氣的還原性可能較弱，更接近現(xiàn)代狀態(tài) [7]。 總體而言，早期地球是一個地質(zhì)活動劇烈、熾熱、擁有液態(tài)水的星球。其化學(xué)環(huán)境持續(xù)演變，能夠持續(xù)提供能量來源和多樣化的反應(yīng)場所，促進了有機分子的生成與積累，為生命的起源提供了關(guān)鍵條件。 現(xiàn)在的生命系統(tǒng)有著復(fù)雜的構(gòu)造和功能。細胞由細胞膜包裹，內(nèi)部的細胞核中，含有儲并傳遞遺傳信息的 DNA 分子。DNA通過 RNA 中介實現(xiàn)基因表達，核糖體再將將遺傳密碼翻譯成蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)具有特定三維結(jié)構(gòu)和生物功能，作為酶能催化成千上萬種生化反應(yīng)，形成精細調(diào)控的代謝網(wǎng)絡(luò)，用于獲取能量，并合成生命所需分子。 然而，我們對于驅(qū)動生命運行的這些復(fù)雜分子系統(tǒng)，如遺傳密碼、復(fù)制機制、代謝網(wǎng)絡(luò)等等，究竟是如何演化出來的，仍然知之甚少。其中的核心問題懸而未決，例如遺傳信息與代謝網(wǎng)絡(luò)究竟哪個先出現(xiàn)？核酸還是多肽率先產(chǎn)生？是物理環(huán)境驅(qū)動更關(guān)鍵，還是分子自催化更優(yōu)先？ 尤其是遺傳密碼的起源，我們不僅不清楚其出現(xiàn)原因，也不了解演化背后的物理、化學(xué)與生物學(xué)機制。遺傳物質(zhì)的復(fù)制、遺傳信息的存儲與傳遞，以及蛋白質(zhì)的翻譯，這三大系統(tǒng)如何逐步演化并協(xié)同運作，仍屬未知。與此同時，原始細胞如何出現(xiàn)，又如何塑造生命演化路徑，以及病毒的起源，這些根本性問題，依然是現(xiàn)代生物學(xué)的核心空白。 現(xiàn)代生命普遍遵循“DNA→RNA→蛋白質(zhì)”的信息傳遞路徑，這被稱為分子生物學(xué)的中心法則。這種有序的信息流暗示，生命在早期可能已演化出一種能夠穩(wěn)定存儲并傳遞遺傳信息的核心分子系統(tǒng)，唯有如此，后續(xù)逐漸增加的復(fù)雜性才有了可能。 由于核酸和蛋白質(zhì)同時隨機產(chǎn)生并形成協(xié)作關(guān)系的可能性極低，因此科學(xué)界傾向于認為，生命并非從DNA、RNA 和蛋白質(zhì)的合作開始，而是經(jīng)歷了一個以 RNA 為核心的階段——即 “RNA世界” 假說 [8]。 這一假說認為，在 DNA 和蛋白質(zhì)出現(xiàn)之前，RNA 分子既能夠儲存遺傳信息，又具備催化化學(xué)反應(yīng)的能力，甚至可能具備有限的自我復(fù)制功能，因而足以作為早期生命的主要分子。核酶（能催化反應(yīng)的 RNA）[9] 和核開關(guān)（能感應(yīng)小分子并調(diào)控基因表達的 RNA 結(jié)構(gòu)）[10] 的發(fā)現(xiàn)，以及實驗室中成功構(gòu)建出能復(fù)制 RNA 片段的人工核酶 [11]，這些重要的實驗證據(jù)支持了”RNA 世界”的假說。 “RNA 世界”假說為解釋 “先有核酸還是先有蛋白” 提供了框架，但仍存在多重挑戰(zhàn)：RNA 鏈的聚合與高保真復(fù)制非常困難且產(chǎn)物易水解，并且 RNA 復(fù)制酶從未在自然界中被發(fā)現(xiàn)；現(xiàn)代生物中 RNA 獨立催化功能也極為罕見；同時，RNA 的信息容量和低催化效率不足以支撐翻譯體系。此外，如果 RNA 世界曾真正繁榮，其催化功能和復(fù)制體系應(yīng)當留下明顯演化痕跡，但中心代謝幾乎無 RNA 催化作用，不完全符合演化的連續(xù)性原則。 生命起源研究長期受還原主義和基因中心主義影響，強調(diào)基因型先于表型，即遺傳信息先于功能表現(xiàn)。 RNA 世界假說正是受到這一思路的影響，但也被認為忽略了早期生命可能依賴更復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)與代謝體系的可能性。 與“遺傳信息優(yōu)先”假說相反，“代謝優(yōu)先” 理論則強調(diào)生命最初起源于能量驅(qū)動下自發(fā)的化學(xué)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò) [12]。 這一思想由戴森（Freeman Dyson）和考夫曼（Stuart Kauffman）等人提出 [13-14]，其核心是“自催化集合”：一組分子通過化學(xué)反應(yīng)生成的產(chǎn)物可催化自身或網(wǎng)絡(luò)中其他組分的形成，從而構(gòu)成一個自我維持的循環(huán)系統(tǒng)。 初始階段的簡單反應(yīng)可逐步生成更復(fù)雜的分子，推動網(wǎng)絡(luò)擴展，并產(chǎn)生如氨基酸等可識別的有機物。隨著網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜化，可能催生原始的遺傳分子；隨后，這些系統(tǒng)被脂質(zhì)膜包裹，實現(xiàn)物質(zhì)的濃縮與保護。 考夫曼進一步提出，當系統(tǒng)內(nèi)成分達到一定規(guī)模后可發(fā)生分裂，形成兩個相似的子系統(tǒng)，從而實現(xiàn)原始的復(fù)制與演化 [15]。 “代謝優(yōu)先” 假說將生命起源的焦點轉(zhuǎn)向能量與物質(zhì)的早期化學(xué)過程，得到了大量體外實驗及地質(zhì)、地球化學(xué)和系統(tǒng)基因組學(xué)證據(jù)的支持。例如，地質(zhì)與地球化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，深海熱液噴口提供穩(wěn)定的能量梯度，可驅(qū)動這些前生物化學(xué)循環(huán) [16]。系統(tǒng)生物學(xué)與基因組分析顯示，現(xiàn)代核心代謝網(wǎng)絡(luò)高度保守 [17]。 關(guān)于生命的起源，除了“遺傳信息優(yōu)先”和“代謝優(yōu)先”假說，還存在另一種觀點，即“區(qū)室化優(yōu)先”理論。該理論認為，生命的起源始于能夠濃縮分子的原始區(qū)室 [6]，例如早期海洋中的液滴或熱液噴口處的硫化鐵氣泡。這些微環(huán)境可有效富集有機分子，為關(guān)鍵的生化反應(yīng)提供相對隔離且高效的反應(yīng)場所。 盡管現(xiàn)代細胞依賴結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的脂質(zhì)雙分子層作為邊界，但原始區(qū)室的膜結(jié)構(gòu)可能由多種脂肪酸組成的復(fù)雜混合物構(gòu)成。這類原始膜雖更貼近前生命環(huán)境的實際條件，卻普遍存在壽命短、穩(wěn)定性差等問題。因此，“區(qū)室化優(yōu)先”理論在邏輯上具有合理性，但仍面臨長期穩(wěn)定性與自發(fā)形成機制的挑戰(zhàn)，尚需更多實證研究加以驗證和完善。 1871年，達爾文在寫給植物學(xué)家約瑟夫·胡克（Joseph Hooker）的信中推測，生命或許起源于一個“溫暖的小池塘”——其中存在氨鹽、磷鹽、光、熱量、電能等各種化學(xué)和能量條件，在這樣的環(huán)境下，有機分子可能自發(fā)結(jié)合，逐漸形成更復(fù)雜的化合物，并最終走向生命 [18]。 此后，一系列的工作深化了這一思路。上個世紀 20 年代奧帕林（Alexander Oparin）和霍爾丹（John Haldane）提出的“原始湯”假說，即早期地球上還原性環(huán)境中的簡單無機物在能量驅(qū)動下生成有機分子，并在水體中逐漸積累和復(fù)雜化 [19]。 1953 年，米勒（Stanley L. Miller）和尤里（Harold C. Urey）將溫水與水蒸氣、甲烷、氨氣和分子氫的混合物結(jié)合，并施加模擬閃電的大氣電火花，生成了包括氨基酸在內(nèi)的簡單有機分子。瓊·奧羅（Joan Oró）則在 1959 年實現(xiàn)核酸堿基腺嘌呤的非生物合成，進一步支持了生命分子可在前生命條件下自發(fā)形成的假說 [21]。 一個核心問題隨之浮現(xiàn)：在原始環(huán)境中，一旦作為蛋白質(zhì)“原料”的氨基酸生成，它們是如何連接成肽鏈的？ 在現(xiàn)代生物中，這一過程由核糖體完成：氨基酸首先被連接到轉(zhuǎn)運 RNA（ tRNA） 上，隨后在核糖體的催化下逐步組裝成多肽鏈。其中關(guān)鍵的一步是氨基酸必須與 RNA 形成共價連接。然而，這一反應(yīng)在沒有酶催化的條件下，難以在水環(huán)境中高效且具有選擇性地進行。 這就構(gòu)成了一個 “雞與蛋” 悖論——負責催化這一過程的酶，本身又必須依賴核糖體才能合成。這一循環(huán)依賴關(guān)系凸顯了生命起源過程中，遺傳系統(tǒng)與代謝功能如何協(xié)同出現(xiàn)的根本難題。 在討論氨基酸如何聚合成肽鏈之前，首先需要解決的關(guān)鍵步驟是氨基酸的 “激活”。氨基酸不會自然地拼接成蛋白質(zhì)，因為縮合反應(yīng)需克服較高的能量屏障。在現(xiàn)代生命體系中，這一問題通過 ATP 等高能分子驅(qū)動，以及氨酰-tRNA 合成酶等酶促過程得以解決；而在前生物環(huán)境中，則必須依賴化學(xué)活化劑的催化，使氨基酸先形成高能中間體，才能有效縮合。 自20世紀70年代以來，許多研究小組嘗試在模擬早期地球環(huán)境的條件下合成氨酰-RNA [22-24]，但這些反應(yīng)往往效率低下，且生成的氨基酸衍生物在水中不穩(wěn)定，容易引發(fā)副反應(yīng)，比如引發(fā)無控聚合。 今年 8 月 27 日發(fā)表在《自然》上的一篇論文給出新的洞見 [25]。倫敦大學(xué)學(xué)院的馬修·鮑納（Matthew Powner）團隊在反應(yīng)中引入了能量豐富的硫醇類化合物，例如生命體中至關(guān)重要的泛硫乙胺（pantetheine），氨基酸隨即與之反應(yīng)，生成一種稱為“氨基酸硫酯”（aminoacyl-thiol）的活性中間體，可進一步與雙鏈 RNA 3‘ 末端的 2’,3‘ -二醇發(fā)生反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的氨酰-RNA。這一過程可在 pH 中性的水環(huán)境中發(fā)生，無需現(xiàn)代酶。 更進一步，這些氨酰-RNA 上的氨基酸還能在含硫化氫和硫代酸的環(huán)境中連接成肽鏈。這一過程也是在 pH 中性的水環(huán)境中完成的，這幾個步驟展示了從氨基酸到原始蛋白的可能化學(xué)途徑。 簡單來說，研究人員在中性 pH 值的水溶液中加入了早期地球可能有的含硫的小分子，氨基酸先和它們結(jié)合，變成一種“高能中間體”。這種中間體再去找 RNA，最后比較穩(wěn)定地連在了 RNA 上。在中性含硫環(huán)境中，連在 RNA 上的氨基酸還能進一步形成短肽鏈，整個過程簡單且自發(fā)進行，完全有可能在早期地球上自然發(fā)生。 研究人員在論文中提到：“ 我們推測，實現(xiàn)選擇性 RNA 氨?；耐黄瓶诳赡茉谟诓捎酶鼫睾偷幕罨呗浴！?這一 “溫和的活化策略” 即是指以 “氨基酸硫酯” 作為活化中介。并且，當鮑納團隊嘗試將氨基酸硫酯與單鏈 RNA 反應(yīng)時，氨基酸會隨機、混亂地連接到 RNA 的各個位置。但當他們使用雙鏈 RNA 時，反應(yīng)生成了結(jié)構(gòu)與酶催化產(chǎn)物高度相似的活化氨酰-RNA。 盡管形成的肽仍是隨機序列，無法實現(xiàn)現(xiàn)代遺傳的精確編碼，但研究發(fā)現(xiàn)某些RNA對特定氨基酸存在輕微偏好，提示序列選擇的雛形可能已在早期出現(xiàn)。 泛硫乙胺參與細胞內(nèi)許多代謝反應(yīng)，并可能在早期地球的湖泊環(huán)境中自然形成。硫化氫和硫代酸在早期地球環(huán)境中也很可能廣泛存在。而硫酯，作為中心代謝中的關(guān)鍵化學(xué)鍵，驅(qū)動著脂肪酸、聚酮以及非核糖體肽合成等多種合成代謝途徑，也在生物化學(xué)中具有深遠的演化根源，甚至早于地球上所有生命的最后共同祖先（LUCA）。諾貝爾獎得主克里斯蒂安·德迪夫（Christian de Duve）曾提出 “硫酯世界” 假說 [26]——這是一種“代謝優(yōu)先”理論，認為硫酯可能是原始能量載體。 盡管氨基酸選擇的特異性這一關(guān)鍵問題尚未完全解決，但這項研究無疑正在彌合生命起源領(lǐng)域中 “遺傳信息優(yōu)先” 與 “代謝優(yōu)先” 兩大學(xué)派間的長期分歧。它為我們勾勒的前生物化學(xué)圖景提供了一條全新而令人信服的路徑，證明了 RNA 與蛋白質(zhì)的共生關(guān)系可能始于一系列優(yōu)雅的化學(xué)反應(yīng)，而非復(fù)雜的酶系統(tǒng)。 數(shù)十億年前生命誕生的原始場景無法回溯，但科學(xué)家們通過精密的實驗室模擬，正一步步揭開生命從簡單分子走向復(fù)雜系統(tǒng)的可能路徑。這一過程，正是我們不斷逼近從化學(xué)到生物學(xué)的關(guān)鍵躍遷時刻的見證。
