港大教授公開質(zhì)疑國產(chǎn)阿爾茲海默癥新藥療效
撰文 | 尹國圣（香港大學(xué)統(tǒng)計與精算學(xué)系潘燊昌基金教授）
責(zé)編 | 葉水送
隨著人們的壽命越來越長且預(yù)期會持續(xù)增長，阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease）在老齡化的人口中變得司空見慣。阿爾茨海默病的主要特征是大腦進行性退化及神經(jīng)紊亂，患者會經(jīng)受進行性記憶和認(rèn)知能力嚴(yán)重下降，出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀和行為障礙，這會危害其日常生活和獨立能力。
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)了五種用于阿爾茲海默病的藥物：1993年批準(zhǔn)的針對輕度至中度階段患者的Tacrine；1996年批準(zhǔn)的適用于所有階段患者的 Donepezil；2000年批準(zhǔn)的對輕度至中度階段患者使用的 Rivastigmine；2001年批準(zhǔn)的針對輕度至中度階段患者的 Galantamine；以及2003年獲批的適用于中度至重度階段患者的 Memantine。
前四種藥物是膽堿酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitor），可提高大腦中的乙酰膽堿水平。第五種藥物是一種N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑，其作用是保護腦細(xì)胞免受過量谷氨酸的侵害。平均而言，這五種獲批的阿爾茲海默病藥物僅對接受治療的患者中的一半有效，并且有效期約為六至十二個月。
當(dāng)前的阿爾茲海默病藥物有助于緩解疾病的癥狀，但是不能治療潛在疾病或治愈病人。阿爾茲海默病藥物研發(fā)的突破性的創(chuàng)新藥應(yīng)該能夠治療潛在的疾病，并停止或延緩導(dǎo)致癥狀惡化的腦細(xì)胞損傷。
作為一種慢性疾病，為了表征阿爾茲海默病的發(fā)展，病人的認(rèn)知功能評分需要隨著時間的推移被反復(fù)測量。臨床試驗中最常用的評分是阿爾茨海默病評估量表（Alzheimer’s Disease Assessment Scale, ADAS），它是一種基于表現(xiàn)的測試，用于測量特定的認(rèn)知和行為功能障礙 [1-2]。ADAS的認(rèn)知估量表（ADAS-Cog12）包含12個項目，總計分?jǐn)?shù)范圍在0到80之間，較低的分?jǐn)?shù)表示病癥較輕。
在阿爾茲海默病的藥物研發(fā)中，治療藥物可以分為緩解癥狀或改善疾病的兩大類功效。緩解癥狀的藥物通?？梢栽诙虝r間內(nèi)改善病人認(rèn)知，功能和整體指標(biāo)，或推遲其健康狀況的下降過程；而疾病改善的藥物則可以改變疾病進程并減慢疾病發(fā)展速度（曲線的斜率）。
從統(tǒng)計學(xué)的角度，可分延遲啟動設(shè)計以及交錯撤回設(shè)計。延遲啟動設(shè)計，又稱隨機啟動設(shè)計，為檢驗疾病改善效果提供了一種方法 [3-4]。該試驗設(shè)計包括兩個階段：在第一階段，將患者隨機分為試驗組和安慰劑組，并對其進行隨訪；在第二階段，接受安慰劑的患者轉(zhuǎn)為接受試驗藥物治療，而接受試驗藥物的患者仍保持不變，即繼續(xù)接受試驗藥物。如果延遲啟動組（最初的安慰劑組）能夠 “追趕上” 從一開始就接受試驗藥物治療的試驗組，則表明該藥物只具有緩解癥狀的療效，但無改善疾病的作用。如果延遲治療組未能 “追趕上” 從一開始就接受治療的試驗組，那么在第二階段結(jié)束時，兩組測試結(jié)果的差別就體現(xiàn)了藥物的疾病改善作用。另一種方法稱為交錯撤回設(shè)計，從理念上講該方法與延遲啟動設(shè)計恰恰相反。接受藥物治療的患者將從治療中退出，如果他們回到和安慰劑組的相同水平，則藥物沒有疾病改善作用。如果停藥后治療組的水平仍高于安慰劑組，則藥物可能會有疾病改善的功效。
GV-971治療阿爾茨海默綜合征的原理示意圖
綠谷制藥在2014年阿爾茲海默病臨床試驗會議（CTAD）上展示了 GV-971 [5] 在255名輕度到中度阿爾茲海默病患者中的二期臨床試驗結(jié)果 [6]。該研究表明，與安慰劑組相比，每日接受900毫克 GV-971 的試驗組在 ADAS-Cog12 得分指標(biāo)上無顯著性改善趨勢。
盡管二期臨床試驗的結(jié)果沒有達(dá)到統(tǒng)計顯著性水平，GV-971 的三期臨床試驗仍于2014年在中國的34個地點啟動。根據(jù)綠谷制藥在2019年 CTAD 會議上的報告，三期臨床試驗共招募818名輕度到中度的阿爾茲海默病患者，其中約一半患者被隨機分配到試驗組接受每日兩次450mg GV-971 治療，另一半患者被隨機分配到安慰劑組。在試驗期間，參與者不得服用其他治療阿爾茲海默病的藥物，如膽堿酯酶抑制劑。自從去年 GV-971 獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市已經(jīng)過了近一年，而至今，GV-971 相關(guān)的臨床試驗數(shù)據(jù)仍未在任何文獻中發(fā)表。
從統(tǒng)計學(xué)的角度 [7]，GV-971 臨床試驗設(shè)計及數(shù)據(jù)分析存在如下6點問題：
1. 在第4，12，24和36周分別進行了四個假設(shè)檢驗，并報告了相關(guān)的p值 [6]。由于隨著時間的推移進行了多次假設(shè)檢驗，也就是統(tǒng)計學(xué)上的多重檢驗問題，這會導(dǎo)致試驗總體的第一類錯誤（假陽性）率升高。因此，這四個假設(shè)檢驗不應(yīng)使用0.05作為顯著性水平。
2. 跟隨時間測量的試驗數(shù)據(jù)會有很強的相關(guān)性，尤其對于這種慢性疾病。因此，數(shù)據(jù)分析應(yīng)該使用多變量聯(lián)合檢驗，而不是分別或獨立進行四個單獨的假設(shè)檢驗。
3. 通常，一種新藥的批準(zhǔn)需要進行兩個三期臨床試驗的驗證，即結(jié)果可重復(fù)性。先前的二期試驗在主要終點ADAS-Cog12上未達(dá)到統(tǒng)計顯著性，這已經(jīng)質(zhì)疑了三期試驗的結(jié)果，應(yīng)該進行另一個獨立的三期試驗來復(fù)現(xiàn)或驗證該三期試驗的結(jié)果。
4. 盡管在第36周時試驗組與安慰劑組的ADAS-Cog12得分相對基線變化值的差為-2.54，并在統(tǒng)計上具有顯著性（p值小于0.0001），這樣的差距是否在臨床上也具有實際意義？統(tǒng)計上的顯著性并不意味著臨床上的顯著性或臨床意義。
5. 二期臨床試驗的數(shù)據(jù)可以作為歷史數(shù)據(jù)，提供相關(guān)先驗信息，進行更全面的貝葉斯分析。更無法理解的是，為什么在二期試驗失敗的情況下三期試驗仍能啟動？并且藥物劑量和試驗的主要終點都相同。
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