為了篩藥精準，科學家設計出體外3D人體血管網(wǎng)絡
多功能干細胞誘導的毛細血管組織3D結構圖, 圖來自nature.com
撰文 | 韓東升
責編 | 葉水送
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血管是維持生命所必需的，因為身體的所有組織都依賴于它們的正常功能。血管病變會引發(fā)許多疾病，如中風、冠心病。由于在人體中直接對血管進行研究困難重重，我們對血管病變的深層原因知之甚少，因此在人體外創(chuàng)造一個合適的、相仿的血管研究模型對整個領域的發(fā)展至關重要。
遍布全身的血管，圖片來自wikipedia
近日，英屬不列顛哥倫比亞大學（University of British Columbia）和奧地利科學院(Austrian Academy of Sciences) 等研究者們合作，首次在實驗室中實現(xiàn)多功能干細胞成功誘導出具有功能的3D人體血管網(wǎng)絡類器官。與之前多種細胞共培養(yǎng)的人造血管相比，該微血管網(wǎng)絡結構更均勻，與天然的人類血管網(wǎng)絡更相似。相關研究發(fā)表在1月16日的《自然》雜志上。
在實驗室中成功建立易于操作的人類心血管網(wǎng)絡模型，對血管系統(tǒng)相關的疾病的研究具有重大意義。該論文共通訊作者之一、奧地利科學院分子生物技術研究所研究員Josef Penninger在接受The Scientist采訪時表示，“我們體內(nèi)的每一個器官都與循環(huán)系統(tǒng)相關聯(lián)，該模型為研究人員提供機會去研究各種血管疾病的原因和治療方法。這將改變該領域的游戲規(guī)則?！?/p>
從人多功能干細胞誘導分化成微型血管類器官的方案示意圖，圖來自nature.com
為了測試培養(yǎng)的人類血管網(wǎng)絡類器官（上圖最右側的白色團狀物）是否具有生物功能，研究人員將其移植到具有免疫缺陷的小鼠體內(nèi)。結果發(fā)現(xiàn)，它能成功連接到小鼠的循環(huán)系統(tǒng)中，存活率超過95%，且能夠生存超過6個月以上。組織學切片分析顯示，血管細胞在體內(nèi)會進一步分化為動脈、小動脈、毛細血管和靜脈。這表明該體外培養(yǎng)的血管能夠可融合至小鼠生物體內(nèi)，且具有生物功能，為下一步的疾病研究提供了基礎。
那么，在體外成功建立有功能的人類血管網(wǎng)絡模型，可以用它來做什么？該研究團隊選擇用來解釋糖尿病的血管病變的原因，并篩選出有效藥物。
為何選擇研究糖尿??？這是因為糖尿病能引起眾多并發(fā)癥，且主要與血管損傷有關，如糖尿病使患心血管疾病的風險增加了一倍，糖尿病患者中75%的死亡是由于冠狀動脈疾病。糖尿病同時也造成眾多的小血管損傷，進一步可造成對眼睛、腎臟和神經(jīng)等器官的損傷。糖尿病性視網(wǎng)膜病變就是由視網(wǎng)膜血管損傷引起的，患者的視力會逐漸喪失，最終失明。
全球糖尿病患者(20-79歲)總數(shù)量隨時間的變化，圖片來自diabetesatlas.org
在移植人造血管的小鼠中誘發(fā)糖尿病后，研究者發(fā)現(xiàn)人造血管中基底膜的大量擴張，這與糖尿病患者的血管損傷造成典型的基底膜增厚十分相似。進一步的測序分析表明，人造血管與糖尿病病人具有相似的基因表達圖譜，且都高表達的angiopoietin2、apelin和TNFRSF11B等糖尿病標記基因。這說明雖然由人類多功能干細胞誘導的血管結構被移植到小鼠身體上，但其仍具有人類的“記憶”，因此可以用作人類血管疾病的研究模型。
糖尿病小鼠中的人造血管與糖尿病病人具有相似的基因表達圖譜，圖來自nature.com
進一步地，研究人員在這種環(huán)境中測試多種現(xiàn)存的糖尿病治療藥物，但觀察到糖尿病的代表性狀—基底膜增厚都沒有明顯變化，即表明這些藥物對此都無效。但研究小組發(fā)現(xiàn)一種酶抑制劑DAPT可防止增厚的發(fā)生，這暗示DAPT所涉及的信號通路很可能成為治療糖尿病的新途徑。
由于該體外模型由多功能干細胞誘導分化而來，體積小，重復度高且易于操作，研究人員很容易利用基因編輯技術CRISPR-Cas9系統(tǒng)對其進行突變改造，來探索深層的分子機制。
參考鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0858-8
https://www.the-scientist.com/news-opinion/blood-vessels-grown-in-a-petri-dish-closely-resemble-human-ones-65337
制版編輯 | 皮皮魚
