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病毒排毒最長(zhǎng)達(dá)37天，最新研究揭示患者病亡的危險(xiǎn)因素

2020/03/10
導(dǎo)讀
3月9日，中日友好醫(yī)院曹彬、武漢金銀潭醫(yī)院陳華等19位學(xué)者在《柳葉刀》發(fā)文，探討了新冠肺炎成年患者的臨床過(guò)程與死亡率相關(guān)的危險(xiǎn)因素。

Jietu20200310-150400

圖片來(lái)自pixabay.com


撰文 | 程   玉
責(zé)編 | 陳曉雪
 
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3月9日，中日友好醫(yī)院曹彬、武漢金銀潭醫(yī)院陳華等19位學(xué)者在《柳葉刀》發(fā)文 [1]，探討了新冠肺炎成年患者的臨床過(guò)程與死亡率相關(guān)的危險(xiǎn)因素。
 
研究顯示，年齡較大，SOFA評(píng)分較高和D-二聚體大于1μg/L是新冠肺炎成年患者的潛在危險(xiǎn)因素，往往預(yù)后不良。
 
SOFA是序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分的英文縮寫，其評(píng)分通過(guò)觀測(cè)循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肝腎、凝血、神經(jīng)方面的12個(gè)相關(guān)指標(biāo)而得出。D-二聚體則是血液檢驗(yàn)的一個(gè)指標(biāo)，伴隨實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查，可以幫助診斷和監(jiān)測(cè)不良的凝血傾向。
 
本研究還首次闡述了病毒排毒時(shí)間這一科學(xué)問(wèn)題。研究顯示，在存活病人中，可檢測(cè)到的新冠病毒中位排毒時(shí)間為20天，觀察到的最長(zhǎng)病毒排毒持續(xù)時(shí)間為37天。
 
“本文是針對(duì)新冠肺炎病程的患者開展的最大規(guī)模的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究。病毒排毒過(guò)程的研究結(jié)果，為防控新冠肺炎提供了科學(xué)基礎(chǔ)。” 研究者在論文中寫道。
 
哪些因素影響到患者病亡？

自2019年12月武漢新冠肺炎疫情暴發(fā)以來(lái)，中國(guó)的臨床醫(yī)護(hù)人員和流行病學(xué)者不僅參與了大量救治工作，也及時(shí)地總結(jié)臨床治療經(jīng)驗(yàn)，為國(guó)內(nèi)外防控疫情提供了循證基礎(chǔ)。從已發(fā)表的多篇論文中，我們可以看到新冠肺炎患者的流行病學(xué)和臨床特征，但是尚未很好地描述死亡的危險(xiǎn)因素和詳細(xì)的臨床病程，包括病毒排毒的過(guò)程。最近，曹彬等人領(lǐng)銜的這項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，為解決上述醫(yī)學(xué)盲點(diǎn)提供了證據(jù)。
 
該研究納入了來(lái)自武漢金銀潭醫(yī)院（135例）和武漢市肺科醫(yī)院（56例）、2020年1月31日之前出院或死亡的191例住院患者（≥18歲），其中出院137例，死亡54例。在2月1日前，這兩家醫(yī)院是武漢市政府指定的最早的接收新冠肺炎患者的醫(yī)院。實(shí)際上，在1月31日前，這兩家醫(yī)院共收治了813個(gè)與新冠肺炎相關(guān)的病例，只是622個(gè)病例因?yàn)樵?月31日這個(gè)時(shí)間點(diǎn)無(wú)法確診而被排除。
 
研究者從電子病歷中提取人口統(tǒng)計(jì)學(xué)，臨床，治療和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，包括用于病毒RNA檢測(cè)的系列樣品，對(duì)幸存者和非幸存者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。他們采用了單變量和多變量 logistic 回歸方法來(lái)探討與院內(nèi)死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素。
 
分析結(jié)果顯示，患者入院時(shí)最常見的癥狀是發(fā)燒和咳嗽，其次是痰液的產(chǎn)生和疲勞，肺部影像上發(fā)生毛玻璃樣浸潤(rùn)。隊(duì)列中91例（48％）患者有基礎(chǔ)病。其中高血壓最常見，有58例（30％）；其次是糖尿病，有36例（19％）；冠心病15例（8％）。
 
研究證實(shí)，新冠肺炎患者的年齡增加與死亡有關(guān)。之前對(duì)SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒的研究表明，年齡是死亡率的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子 [2,3]。同樣，對(duì)接種過(guò)SARS-CoV的獼猴的研究發(fā)現(xiàn)，年齡較長(zhǎng)的獼猴比年輕的成年獼猴對(duì)病毒感染的宿主炎癥反應(yīng)更強(qiáng)，容易發(fā)生不良結(jié)局。
 
SOFA評(píng)分反映了多器官功能障礙的狀態(tài)和程度, 是敗血癥和敗血性休克的良好診斷指標(biāo)。細(xì)菌和病毒感染是敗血癥的主要原因。本論文中，超過(guò)70％的患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于10×109/ L，降鈣素原低于0.25 ng/mL，入院時(shí)未檢測(cè)到細(xì)菌病原體。敗血癥是感染科常見的并發(fā)癥，新冠病毒感染可以引起敗血癥，但需要進(jìn)一步研究其發(fā)病機(jī)理。

“以前所關(guān)注的sepsis（敗血癥）往往指的是嚴(yán)重的細(xì)菌感染和細(xì)菌敗血癥，但是這次我們首次發(fā)現(xiàn)：在沒有細(xì)菌感染的情況下，病人已經(jīng)出現(xiàn)了敗血癥?！?span style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;">3月10日，曹彬在接受《柳葉刀》的采訪中表示，“所以，本研究也提示，在以后的COVID-19發(fā)病機(jī)制研究中，基礎(chǔ)科學(xué)家應(yīng)把研究重點(diǎn)放在病毒感染引起的病毒性膿毒癥的發(fā)病機(jī)制上?！?nbsp;
 
肺部疾病常見的心臟并發(fā)癥包括新的或惡化的心力衰竭，新的或惡化的心律不齊或心肌梗塞。約3％的肺炎住院患者會(huì)發(fā)生心臟驟停。肺炎后心臟事件的危險(xiǎn)因素包括年齡較大，既往存在的心血管疾病以及就診時(shí)肺炎的嚴(yán)重程度。還發(fā)現(xiàn)冠心病與急性心臟事件以及流感和其他呼吸道病毒感染的不良預(yù)后。在這項(xiàng)研究中，超過(guò)一半的死亡者發(fā)現(xiàn)住院期間高敏感性心肌肌鈣蛋白增加。
 
另外， 77位（40％）患者存在淋巴細(xì)胞減少。181例（95％）患者接受了抗生素治療，41例（21％）患者接受了抗病毒治療（洛匹那韋/利托那韋，lopinavir/ritonavir）。
 
患者病毒排毒時(shí)間中位數(shù)為20天

病毒復(fù)制的水平和持續(xù)時(shí)間是評(píng)估傳播風(fēng)險(xiǎn)和指導(dǎo)有關(guān)患者隔離決策的重要因素。由于冠狀病毒RNA檢測(cè)比病毒分離更為靈敏，因此大多數(shù)研究已將定性或定量病毒RNA檢測(cè)用作感染性冠狀病毒的潛在標(biāo)記。
 
就新冠病毒而言，在疾病發(fā)作的4周內(nèi)，約有三分之一患者的呼吸道標(biāo)本中檢測(cè)到病毒RNA。在本研究中，研究者還發(fā)現(xiàn)，在幸存者中，可檢測(cè)到的新冠病毒排毒的中位數(shù)持續(xù)時(shí)間為20天；在幸存者中觀察到的最長(zhǎng)的病毒排毒持續(xù)時(shí)間為37天。病毒排毒（viral shedding），是指子代病毒通過(guò)出芽、胞吐或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而離開宿主細(xì)胞的過(guò)程。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于患者隔離決策和抗病毒治療時(shí)間的指導(dǎo)均具有重要意義。

“20天這個(gè)數(shù)字完全顛覆了我們對(duì)于急性呼吸道病毒感染的病毒排毒時(shí)間的想象。”曹彬在上述《柳葉刀》的采訪中稱。另外，他們還發(fā)現(xiàn)一些預(yù)后不良的病人有的直到死亡當(dāng)日，病毒檢測(cè)仍舊是陽(yáng)性?！?/span>這一結(jié)果有兩點(diǎn)啟示。第一，病毒的復(fù)制和病毒的排毒時(shí)間與病人的預(yù)后直接相關(guān)；第二，要想改變病人預(yù)后，必須采取及時(shí)有效的抗病毒治療措施?！辈鼙蛘f(shuō)。

在該采訪中，曹彬同時(shí)指出，要想減少病毒復(fù)制，縮短病毒排毒時(shí)間，未來(lái)采用可能有效的辦法包括：一個(gè)是采用更強(qiáng)的抗病毒藥物 ，另一個(gè)是早用抗病毒藥物，第三個(gè)是兩種或以上有效抗病毒藥物聯(lián)合治療?！暗@些都需要進(jìn)一步研究探索?！?/span>

目前曹彬團(tuán)隊(duì)已經(jīng)完成了洛匹那韋/利托那韋（lopinavir/ritonavir，ChiCTR2000029308）的臨床試驗(yàn)，正在進(jìn)行靜脈內(nèi)瑞德西韋（Redesivier，NCT04257656，NCT04252664）治療新冠肺炎的隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）。對(duì)于199例洛匹拉韋/利托那韋的RCT結(jié)果，曹彬團(tuán)隊(duì)已經(jīng)向國(guó)家相關(guān)部門進(jìn)行了全面匯報(bào)，并得到了高度評(píng)價(jià)。

所以，本研究為以后的研究提供了方向，對(duì)于抗病毒治療的方案、抗病毒治療的療程、抗病毒治療的合適時(shí)機(jī)等問(wèn)題都給出了好的提示。這是本研究對(duì)中國(guó)的科學(xué)家、中國(guó)的臨床醫(yī)生，以及全球的科學(xué)家、全球的臨床醫(yī)生的啟示。
 
研究者也討論了本研究的不足之處。

首先，由于采用回顧性研究設(shè)計(jì)，并非所有患者都可以得到全部的檢驗(yàn)結(jié)果，因此乳酸脫氫酶，IL-6和血清鐵蛋白等指標(biāo)在預(yù)測(cè)院內(nèi)死亡中的作用可能被低估了。

其次，有些患者是在病情晚期被轉(zhuǎn)移到兩家醫(yī)院，由于目前缺乏有效的抗病毒藥物，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)支持療法的依從性不足以及大劑量使用皮質(zhì)類固醇激素，也可能導(dǎo)致某些患者的臨床預(yù)后較差。

第三，估計(jì)的病毒排毒持續(xù)時(shí)間受限于呼吸道標(biāo)本的采集頻率，缺乏定量的病毒RNA檢測(cè)以及咽拭子中新冠病毒RNA檢測(cè)的陽(yáng)性率相對(duì)較低。

第四，本研究中患者28%的病死率并不反映出新冠肺炎的真實(shí)死亡率。“因?yàn)楫?dāng)時(shí)武漢市所有的重癥和危重癥病人都集中在了這兩家醫(yī)院。所以，本研究中的研究隊(duì)列是一個(gè)重癥、危重癥病人的高度選擇性隊(duì)列，這些病人的病死率高是不奇怪的。另外，這個(gè)隊(duì)列還排除了正在住院的病人，只納入了在1月底有明確臨床結(jié)局的病人。本研究中定義的臨床結(jié)局是好轉(zhuǎn)出院或者死亡。事實(shí)上，這段時(shí)間還有很多病人在醫(yī)院，但并未納入在院病人?！辈鼙蛘f(shuō)。

最后，作者們強(qiáng)調(diào)，論文中的發(fā)現(xiàn)可能受樣本量的限制。但是，將1月31號(hào)之前兩家指定醫(yī)院的所有成年新冠肺炎患者納入分析，對(duì)于武漢市診斷和治療的病例有一定的代表性。

“本研究為以后的研究提供了方向，對(duì)于抗病毒治療的方案、抗病毒治療的療程、抗病毒治療的合適時(shí)機(jī)等問(wèn)題都給出了好的提示。這是本研究對(duì)中國(guó)的科學(xué)家、中國(guó)的臨床醫(yī)生，以及全球的科學(xué)家、全球的臨床醫(yī)生的啟示。”曹彬說(shuō)。
 
參考文獻(xiàn)

1. Fei Zhou et al. Clinicalcourse and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 inWuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 3.9. 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3
2. Choi KW et al. Outcomes and prognostic factors in 267 patients with severeacute respiratory syndrome in Hong Kong. Ann Intern Med 2003; 139: 715–23.
3. Hong KH et al. Predictors ofmortality in Middle East respiratory syndrome (MERS). Thorax 2018; 73: 286–89.
4. 柳葉刀作者專訪 | COVID-19死亡病人的危險(xiǎn)因素有哪些？2020年3月10日.https://mp.weixin.qq.com/s/grL0EDvNUA72VStOPu7fHA


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遺傳與胚胎學(xué)學(xué)者，任職于鄭州大學(xué)人民醫(yī)院。
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