別吸煙了，新冠病毒警告！
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今天是第三十三個(gè)“世界無(wú)煙日”，也是我們新冠疫情中劫后余生之后的第一個(gè)控?zé)熑铡?/span>
撰文 | 劉迪一
責(zé)編 | 李珊珊
3個(gè)多月前，來(lái)自美國(guó)南卡羅來(lái)納大學(xué)阿諾德公共衛(wèi)生學(xué)院（Arnold School of Public Health）的助理教授蔡國(guó)帥在預(yù)印本網(wǎng)站medRxiv發(fā)表文章[1]指出，相比年齡和性別的無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，吸煙情況的差異會(huì)造成人體ACE2基因表達(dá)的顯著差異，這就指向了“吸煙者更容易感染SARS-CoV-2”的結(jié)論。但當(dāng)時(shí)因?yàn)闃颖緮?shù)量不足，以及缺乏臨床數(shù)據(jù)支持，不少專(zhuān)家對(duì)此結(jié)果持保留態(tài)度。
不過(guò)該研究發(fā)表后的第二天，鐘南山團(tuán)隊(duì)便在medRxiv上給出了充足的臨床證據(jù)[2]。他們從全國(guó)31個(gè)省/直轄市的552家醫(yī)院獲得并分析了1099名確診患者的臨床數(shù)據(jù)。最終分析結(jié)果為：其中137位吸煙患者里有重癥29人，重癥比達(dá)到21.2%；而在927位非吸煙患者中，重癥者為134人，僅占比14.5%。
基本可以判定吸煙確實(shí)會(huì)增加感染新冠病毒的風(fēng)險(xiǎn)
這項(xiàng)研究在4月初被《柳葉刀-呼吸醫(yī)學(xué)》（The Lancet Respiratory Medicine）回顧報(bào)道[3]，并在4月30日正式刊載于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine, NEJM）[4]。其結(jié)果顯然是對(duì)蔡國(guó)帥等人的結(jié)論的有力支撐，而后者也于4月24日在《美國(guó)呼吸與重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)雜志》（American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, AJRCCM）上正式發(fā)表了自己的研究[5]。
不過(guò)蔡國(guó)帥團(tuán)隊(duì)對(duì)此前預(yù)發(fā)表的內(nèi)容是做了修改和補(bǔ)充的。他們?cè)谧罱K版的研究結(jié)果里提出了關(guān)鍵兩點(diǎn)：
1. 吸煙會(huì)顯著增加患者肺組織中ACE2受體蛋白的表達(dá)量；相比不吸煙人群，曾吸煙者（至少抽過(guò)100支煙）的表達(dá)量高出25%。
2. 吸煙也會(huì)增加弗林蛋白酶的表達(dá)量（程度不如ACE2），雖然不影響TMRPSS2酶（跨膜絲氨酸蛋白酶，已被證明是幫助S蛋白進(jìn)擊細(xì)胞的重要助力）的表達(dá)，但是會(huì)增加弗林蛋白酶的表達(dá)量（盡管程度不如ACE2），而影響病毒易感性。
關(guān)于ACE2在與SARS-CoV-2的S蛋白（也可稱(chēng)作刺突蛋白、長(zhǎng)釘?shù)鞍谆蛩氲鞍祝├飸?yīng)外合引病毒入細(xì)胞過(guò)程中所發(fā)揮的關(guān)鍵作用自無(wú)需贅言，這個(gè)弗林蛋白酶是何方神圣呢？
弗林蛋白酶對(duì)新冠病毒的意義，及香煙觸發(fā)ACE2表達(dá)的機(jī)制
新冠病毒的S蛋白是高度糖基化的同源三聚體。當(dāng)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞時(shí)，這個(gè)同源三聚體會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)變化。其中的S1亞基與ACE2受體結(jié)合（所謂的病毒融合），三聚體變得不穩(wěn)定，接著S1亞基脫落，S2亞基形成高度穩(wěn)定的融合后結(jié)構(gòu)[6]。
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而弗林蛋白酶恰是在S1/S2位點(diǎn)（S1/S2 cleavage site）切割S蛋白，使前者脫落，后者生產(chǎn)新結(jié)構(gòu)的核心“主刀”。因而弗林蛋白酶的表達(dá)量自然也與人體對(duì)病毒的易感性緊密相關(guān)[7]。
當(dāng)然，目前還沒(méi)有非常確切的理論來(lái)解釋吸煙具體是怎樣觸發(fā)弗林蛋白酶表達(dá)加強(qiáng)的。不過(guò)，關(guān)于香煙煙霧與ACE2表達(dá)間的聯(lián)系機(jī)制，有研究者于近期給出了解釋。
來(lái)自冷泉港實(shí)驗(yàn)室（The Cold Spring Harbor Laboratory, CSHL）的杰森·謝爾策（Jason M.Sheltzer）等人發(fā)現(xiàn)：
1. 香煙煙霧會(huì)引發(fā)嚙齒類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)肺部ACE2水平的劑量依賴(lài)性上升（dose-dependent upregulation），而ACE2又是在呼吸道分泌細(xì)胞的部分細(xì)胞群體中表達(dá)的。
2. 這些細(xì)胞群在長(zhǎng)時(shí)間暴露于香煙煙霧后，會(huì)擴(kuò)大規(guī)模, ACE2表達(dá)量也隨之增加；如果實(shí)驗(yàn)對(duì)象停止吸煙，呼吸道分泌細(xì)胞的數(shù)量就會(huì)減少，ACE2水平也便回落了。
3. ACE2表達(dá)對(duì)炎癥信號(hào)有反應(yīng)，病毒感染或干擾素治療都可能促進(jìn)此過(guò)程。
謝爾策等人的研究于5月16日被發(fā)表于《發(fā)育細(xì)胞》（Developmental Cell）[8]。
關(guān)于吸煙預(yù)防SARS的謠言
值得一提的是，非典時(shí)期流傳著“吸煙可以預(yù)防SARS”的謠言。其“理論依據(jù)”為覆蓋于肺細(xì)胞表面的煙油能夠阻擋這種冠狀病毒的進(jìn)入；臨床證據(jù)則來(lái)自一份香港的報(bào)告：447名進(jìn)行SARS病毒檢測(cè)的疑似非典患者里，381個(gè)非吸煙者有12%被確診感染SARS，而66名吸煙者中則僅2人確診，比例為3%。
但感染率會(huì)受到很多因素的影響。研究者在校正了性別、醫(yī)護(hù)職業(yè)、與患者接觸史等方面的偏差后，發(fā)現(xiàn)吸不吸煙并未造成SARS易感性的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[9]。
很多人推測(cè)數(shù)據(jù)之所以看起來(lái)這么異常，是因?yàn)楫?dāng)時(shí)香港有很多醫(yī)護(hù)人員因沒(méi)注意防護(hù)而感染了病毒，他們當(dāng)中的吸煙者極少。
而事實(shí)上，與上述研究類(lèi)似，支持吸煙會(huì)加重非典感染癥狀的研究也同樣存在。加拿大的研究者曾于2003年發(fā)表了一項(xiàng)研究[10]。納入該研究中的10名 SARS感染者，其中4個(gè)有吸煙史的全部重癥，得依靠呼吸機(jī)維持；而另外6名不吸煙的感染者中僅一人需要呼吸機(jī)。因?yàn)闃颖玖刻。@項(xiàng)研究被認(rèn)為只能作為一個(gè)參考，又因?yàn)槠浣Y(jié)果并不令人意外，這項(xiàng)研究一直鮮為人知。
制版編輯 | 王樂(lè)佳
