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人腦和鼠腦究竟有何區(qū)別？

2019/08/26
導讀
人腦很復雜，鼠腦卻也并不簡單。
pixabay.com


編者按


腦，是已知最復雜的系統(tǒng)之一。人腦很復雜，鼠腦卻也并不簡單。美國艾倫腦科學研究所的一項最新研究，通過比較人和小鼠一部分腦區(qū)單細胞RNA測序的結果，為進一步理解人腦和鼠腦的異同提供了新的洞見。

撰文 | 黃宇翔
責編 | 馮水寒
 
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單核RNA測序揭開人腦的神秘面紗，圖片來自 Nature

8月21日，美國艾倫腦科學研究所（Allen Institute for Brain Science）研究員 Ed S.Lein 及其合作者在《自然》（Nature）發(fā)表的一篇論文顯示，人類與小鼠大腦皮層的細胞類型高度保守，但在細胞比例、基因表達水平和層級分布等方面存在很大差異 [1]。
 
該結果是對人類大腦皮質(zhì)顳中回區(qū)域（the middle temporal gyrus of human cortex）15928個細胞進行單核RNA測序（single-nucleus RNA-sequencing），并與小鼠大腦皮層單細胞 RNA 測序數(shù)據(jù)比較后得到的，揭示了人腦細胞在進化過程中出現(xiàn)的特有性質(zhì)，提示了對人腦直接研究的重要性。
 
近年來，單細胞 RNA 測序技術的快速發(fā)展，使得研究者基于轉(zhuǎn)錄組對大腦細胞進行細致分類成為可能。2018年10月31日，艾倫腦科學研究所通過對小鼠初級視覺皮層/運動皮層23822個細胞進行單細胞 RNA 測序，鑒定出了133個不同的細胞亞型，但這一工作在人腦身上并非易事。由于分離完整細胞的難度較高，樣品制備過程的損失較大，早先的人腦單細胞RNA測序還沒能達到與鼠腦相似的規(guī)模 [2-3]。

人腦細胞單核RNA測序流程圖，圖片來自 Nature
 
在本研究中，研究者克服了上述挑戰(zhàn)，先從冷凍的人腦標本中分離出單個細胞核，隨后利用單核 RNA 測序技術獲得每個細胞核內(nèi)的基因表達情況，在細胞類型區(qū)分方面實現(xiàn)了與單細胞 RNA 測序相近的精度。


75個細胞類型，圖片來自 Nature

經(jīng)分析，研究者將所測序的15928個細胞分為了75個細胞類型，其中24個類型屬于興奮性神經(jīng)元，45個類型屬于抑制性神經(jīng)元，其余6個類型屬于非神經(jīng)元細胞。

通過與此前發(fā)表的小鼠大腦皮層單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進行比較，研究者發(fā)現(xiàn)人腦與鼠腦在細胞類型同源性很高，其中人腦中的32種神經(jīng)元和5種非神經(jīng)元可以在鼠腦中找到一一映射同源細胞類型，這表明大腦皮層細胞類型在進化過程中保守程度很高。


人腦的同一類型細胞會分散于不同層中，圖片來自 Nature

研究者在比較中也發(fā)現(xiàn)人腦與鼠腦存在很大差異。人和鼠的大腦皮質(zhì)都可以基于解剖學性質(zhì)分為六層，在發(fā)育過程中依次形成。傳統(tǒng)的觀點認為，同一種細胞類型的細胞會聚集在同一層。2018年的小鼠大腦皮層單細胞轉(zhuǎn)錄組分析結果也支持這一觀點。但最新的人腦轉(zhuǎn)錄組分析卻表明同一類型的細胞會分散于不同層中，這也對原有觀點的發(fā)起了挑戰(zhàn)。

除此之外，人類與小鼠的大腦皮層細胞在細胞比例、基因表達水平等方面也存在很大差異。
 
人類與小鼠的大腦皮層細胞基因表達水平存在很大差異，圖片來自 Nature
 
《自然》同時配發(fā)了題為 “A cookbook for neuronal flavours” （可譯為“神經(jīng)元味道的食譜”）的評論文章，高度評價了這項研究，認為 “該研究增進了我們對于人類大腦皮層細胞組成的理解，并且揭示了人類與小鼠大腦之間此前被忽略的差異。它也呼吁人們進一步去探索細胞類型的保守性在進化過程中是如何形成的?！?/span>[4]

總的來說，這項研究揭示了人類與小鼠大腦皮質(zhì)的差異，對臨床研究具有啟迪意義，在進行以小鼠為模型的神經(jīng)類疾病研究時，這些差異需要被重視。
 
正如研究者在論文的討論部分所說， “本研究有助于理解小鼠模型在臨床試驗上的一些失敗，并且呼吁在臨床上在模式動物以外需要增強對人腦本身的分析。” 


參考文獻：
[1] Hodge R D, Bakken T E, Miller J A, etal. Conserved cell types with divergent features in human versus mouse cortex.Nature, 2019, 10.1038/s41586-019-1506-7.
[2] Tasic B, Yao Z, Graybuck L T, et al.Shared and distinct transcriptomic cell types across neocortical areas. Nature,2018, 563(7729): 72-78.
[3] Darmanis S, Sloan S A, Zhang Y, et al. Asurvey of human brain transcriptome diversity at the single cell level. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(23): 7285-7290.
[4]Keefe M G, Nowakowski T J. A recipe book for cell types in the human brain.Nature, 2019, 10.1038/d41586-019-02343-8.
 
制版編輯 | 皮皮魚


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