突破：科學家制出催化劑，能像人體氧化酶一樣呼吸
撰文 | 邸利會
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對活化碳氫鍵和氧氣20年的探索，終于有了重要的進展，讓余金權有些喜出望外。
在化學家眼里，呼吸，在一定程度上可以簡單理解為氧氣接受電子轉(zhuǎn)化為水分子而氧化其他有機物的過程。而有機物，按照通常的定義，就是任何包含碳氫鍵的化合物。體內(nèi)的各種氧化酶催化的碳氫鍵的氧化反應，也是細胞調(diào)控各種功能的重要組成部分，包括信號傳遞。
半個世紀以來，化學家們前赴后繼，夢想著能設計這樣一個催化劑，模仿人體內(nèi)的氧化酶，實現(xiàn)碳氫鍵氧化的催化反應，雖然發(fā)表了無數(shù)有學術價值的論文，但始終未能取得實質(zhì)性進展。
去年新冠疫情期間，呆在家里的余金權思考的時間比平時多了不少。也就是在那個期間，一個偶然的發(fā)現(xiàn)催生了設計雙重功能催化劑的想法。
“這個新概念的關鍵是設計一個催化劑分子可以在兩個結構之間互相轉(zhuǎn)變，分別完成對碳氫鍵和氧氣的活化這兩個完全不同的功能。這個催化劑有點像變形金剛，可以按照一定時間順序 ‘變臉’，從而獲取雙重功能——既能實現(xiàn)碳氫鍵的活化，也能實現(xiàn)氧氣活化?！?美國斯克里普斯研究所教授余金權告訴《知識分子》。
雖然同一結構的催化劑也有可能具備雙重功能，但同一結構且同時能活化碳氫鍵和氧氣的可能性顯然是微乎其微的。
這一突破性的成果發(fā)表在6月25日的《科學》雜志上，從機理設計入手，余金權團隊設計了一種具有吡啶和吡啶酮的鈀配合物催化劑，能夠使用氧氣有效的催化芳香羧酸苯環(huán)羧基臨位的C-H羥基化，改變了傳統(tǒng)上人們對活化氧氣催化機制的認知。
原來，受 “仿生” 慣常思維的影響，絕大多數(shù)研究者自然地把關注點放在了設計鐵、銅、錳等元素的催化劑上——畢竟，這些元素在體內(nèi)的含量是比較多的，而且我們也確切地知道它們的一些功能，比如含鐵的各種氧化酶可以結合氧氣并催化碳氫鍵的羥基化反應。
20年前，當余金權在劍橋開始獨立工作時，為了實現(xiàn)碳氫鍵的氧化，也曾合成了大量的鐵催化劑。當時他只有一個學生在研究鈀，幸虧該學生動手能力強，取得了一些進展。很快，余金權就把全部精力都放在了鈀上。這之后，他雖然也發(fā)明了大量碳氫鍵的反應，但一直到今天，才成功設計了這樣一個鈀的配體催化劑，實現(xiàn)碳氫鍵和氧氣的反應。
“仿生不一定要太注重在機械形體上，更重要的是在理念上，否則或許會東施效顰，當然這并非批評仿生催化的前輩們?！?余金權感慨道，“正是他們多年的執(zhí)著激勵著后來者們?！?/span>
值得注意的是，在底物的普適性上，該催化劑也大大超過通過進化改善的各種氧化酶，可能會在能源材料等領域產(chǎn)生非常深遠的影響。
“因為很多能源材料設計都會涉及基于氧化還原的電子轉(zhuǎn)移過程，包括燃料電池等等。氧氣一旦可以活化，可以釋放能量，或許有很多巧妙的功能可以設計，我還沒有仔細思考怎么去拓展應用，因為我目前主要是做基礎科研?！?余金權告訴《知識分子》。
不過，比起實際的應用，延伸下來的一個有趣的科學問題是：為什么大自然創(chuàng)造的生命，其呼吸氧的機制里面用的是鐵，不是鈀？當今年余金權回劍橋做報告時，在場的研究生物合成的老師這樣問他。
“問題比答案更有趣?！?余金權說，“鑒于我們能夠用鈀做這么多反應，有一點可以肯定，如果大自然選擇了鈀，應該也可以產(chǎn)生生命，至于為什么沒有選擇，可能就是因為幾率的問題，畢竟鈀含量低很多，既使產(chǎn)生生物，大面積的進化也會受限?！?/span>
這不難理解，畢竟在地球上，鐵的含量遠遠超過鈀。不過，茫茫宇宙，也許在某個鈀比較多的星球上，那里的生命正用同樣合理的方式——鈀催化來吸取氧氣。
“在金屬催化的反應中，配體的使用起著至關重要的作用。” 中國科學院上海有機化學研究所研究員馬大為說。馬大為在催化領域有著多年研究經(jīng)驗。他告訴《知識分子》，配體作用的原理就是通過與金屬結合在一起，來改變催化中心金屬的電負性和空間環(huán)境，使中心金屬的性能更適合于促進相關化學鍵的形成和斷裂。
而金屬催化的碳氫鍵活化和氧氣氧化，在催化領域均屬于比較挑戰(zhàn)的步驟。“余金權課題組最近通過巧妙地設計了一類自身結構可變的二齒型配體，讓它們在不同階段通過結構變化分別適應于兩個挑戰(zhàn)性的反應步驟，成功實現(xiàn)了利用分子氧的鈀催化碳氫鍵氧化，可以使一系列芳基羧酸直接進行碳氫鍵的羥基化?！?馬大為介紹說。
他指出，羧酸基團和鈀的結合，使含有多個碳氫鍵的反應物的反應只發(fā)生在羧酸鄰位的碳氫鍵，具有優(yōu)異的區(qū)域選擇性。
馬大為認為，余金權課題組工作的亮點在于，很多碳氫鍵活化需要把底物預先官能化才能進行，而余金權課題組一直在探索利用方便易得的羧酸做反應底物?！斑@個結果為一系列含有芳基羧酸的生物活性分子和材料分子的后期的分子結構改造提供了又一個方便的方法，可以進一步拓展它們的化學空間，促進相關功能分子的性能研究?！?/span>
那么，這一研究背后有著怎樣的故事？《知識分子》第一時間邀請到余金權，為讀者進行深一步的解讀。
《知識分子》：化學家們模擬生物的合成，是出于興趣，還是有潛在的重要應用？
余金權：可以從兩方面說，一方面因為酶催化體系跟生命、跟很多疾病都有關系，但要研究體內(nèi)這么復雜的一個酶催化的過程，有時候需要一個簡化的模型系統(tǒng)。酶分子很大很復雜，所以很多人其實是把最簡單的核心結構拿出來，去研究它的反應機理，這樣可以研究的更透，為研究酶提供理論基礎。
另外一方面，更重要的考慮是，既然生物酶可以催化很多巧妙的反應，而這些反應在合成、催化領域，對于工業(yè)界、制藥界很重要，那么有沒有可能通過人工設計的催化劑實現(xiàn)類似的反應？這個很大的領域叫仿生催化。
仿生催化有很多其他的反應，有一些簡單的反應比較成功。碳氫鍵氧化這個反應是最難，又重要，所以做的人最多，但（此前）一直沒有成功。
《知識分子》：為什么碳氫鍵氧化研究，大家把關注點都集中在其他的元素，比如說鐵、銅？
余金權：因為在生物體內(nèi)主要用鐵、銅這兩個元素來做氧化反應。大家的思路是，既然要模擬生物，盡量用生物里面存在的元素。全世界主要精力都集中在鐵和銅上面了，積累了很多的化學認知，培養(yǎng)了很多的優(yōu)秀科學家，但是沒有找到解決問題的方案。
仿生的碳氫鍵氧化這個問題從70年代就開始被關注，到90年代最熱，現(xiàn)在有些減緩，但是一直都是很多人在研究。雖然催化劑沒有設計出來，但研究它的機理，對理解生物體內(nèi)的一些疾病、機制還是有幫助的。
《知識分子》：你在劍橋大學的第一年也是在做鐵？
余金權：對。20年前做鐵其實我是有一個非常有趣的想法，這個想法直到現(xiàn)在仍然沒有看到報道。我的目的是建立一種新的快速評價鐵催化劑的體系，希望將來會有機會重新去探索。當時因為鈀那邊做的有點進展，就集中精力去做鈀了。我選擇只做鈀，剛開始肯定是有些冒險的，十年以后才認識到鈀是很好的一個選擇。
《知識分子》：用鈀做碳氫鍵羥基催化的想法是什么時候產(chǎn)生的？
余金權：這個想法產(chǎn)生很久了，第一篇文章發(fā)表其實也快10年了，但是發(fā)了那篇文章后，一直沒有后續(xù)的進展，關鍵是沒有設計出配體控制的催化劑，只是說觀察到這個反應，做出點希望。一直到一年半之前，因為疫情的原因在家里，可能思考的也比較多，更重要的是學生的一個偶然發(fā)現(xiàn)啟發(fā)催生了一個設計雙功能催化劑的想法， 此后進展很快。
《知識分子》：怎么就產(chǎn)生了這樣的一個靈感？
余金權：這個當然很復雜，也是基于我們之前非常多的研究。
在過去十年，我們在設計配體調(diào)控的催化劑活化碳氫鍵那一步取得了一系列突破性進展。但是這些催化劑不能解決第二步的氧氣活化。后來我們意識到，可能會很難找到這樣一個催化劑，既可以做第一步，又可以做第二步，要依賴同一個結構解決兩個問題，可能性很低。
你可能會說，可不可以放兩個催化劑進去？當然不行，因為兩個催化劑之間不可能傳遞，不可以像接力賽一樣，跑完第一棒，另一個人接著跑第二棒，分子是不會聽話的。
一個新的想法就是，通過碳氫鍵活化的機理去設計，催化劑做完第一步后，迫使它同時完成變形金剛一樣的 “變臉” 過程，變成另外一個催化劑，就可以適應第二步的氧氣活化，而且做完第二步還要 “變臉”，再變回來，變回到原來第一步的催化劑。
這個思路聽起來很簡單，其實在分子設計上需要創(chuàng)新，但它在邏輯上是講得通的，把一個問題剖析成幾個問題。
《知識分子》：變臉這個詞用得很形象。
余金權：英文表達的話，就是變形金剛Transformer，一個人可以變成兩個形狀。Transformer還有另一層含義，意味著這個結果Transform了這個領域，使整個領域有了革命性的變化。
《知識分子》：在這個過程中，這個催化劑不再需要其他的條件就能變臉？
余金權：對。要設計這樣一個分子，和鈀結合，當鈀進行碳氫鍵活化的時候，一般來說這個配體是不參與的，只是支撐這個鈀；但現(xiàn)在它不僅僅是一個配體，它參與了碳氫鍵活化以后，就通過電子轉(zhuǎn)移，通過鍵的斷裂迫使它變臉，就可以接著活化氧氣，完成氧氣活化那一步后，又可以變臉回第一步。
《知識分子》：文章投稿之后的審稿過程順利么？
余金權：審稿比較難，因為審稿人很顯然是仿生催化碳氫氧化的專家和先驅(qū)，有著很高水平。他們一直沒有拒絕這篇文章，認為這個工作很好，但也提出了對我們設計的理論模型非常強烈的質(zhì)疑——因為這些想法確實和以前的思路大相徑庭。他們提了很多挑戰(zhàn)的實驗讓我們?nèi)プ?，有些是很難的，涉及很復雜的儀器設備實驗。
審稿也花了至少半年，審了兩次，審稿意見長達七八頁。
《知識分子》：有沒有覺得一些審稿意見有些苛刻？
余金權：確實是非?？量獭？梢岳斫猓赡芤驗檫@個發(fā)現(xiàn)很重要，他們也都是這個領域的專家。這個催化劑的工作機制和他們想的完全不一樣，他們當然也希望不是錯的；但另一方面肯定覺得不可思議吧。有苛刻的質(zhì)疑，當然也并非沒有道理。
有些不合理的要求，比方讓我們把反應的機理，所有的中間體過程全部都證明，那是不可能的。因為任何一個剛發(fā)表的新反應，不可能證明所有的機理，而且他們讓我們做的有些實驗也不可能做，目前沒有這樣的科學手段可以做到，比如觀察這個變形怎么進行的。
用他們的話說，一方面這個結果很重要，沒有什么可爭論的，應該發(fā)表，但對我們這種設計模型不是很相信。
《知識分子》：你曾說過，其實仿生不一定需要注意機械形體？
余金權：這是一個很簡單的哲學道理。模仿別人，不一定要全部模仿，模仿的太厲害了不見得好，因為是在一個不同的體系——酶這樣一個蛋白，在水里面鐵可能是最合適，但從我的角度來看，既然我們是在體外，在一個燒瓶里面做反應，不是在生物體內(nèi)，反過來可能要問一個問題，一定要用鐵去模仿，是不是真的合理？這是一個值得商榷的問題。
所以模仿可能要借鑒一些根本的東西，整個過程是氧氣參與，哪些電子被還原，哪些被氧化，鍵怎么形成等等基本的一些理念，可能是要模仿，但不是要完全模仿。就好像跟別人練一套拳，別人穿什么鞋子你也穿什么鞋，那不是根本的東西。說穿了，神似是最重要的。
《知識分子》：在底物的普適性上，跟氧化酶比較的結果是？
余金權：目前通過進化優(yōu)化的酶，大部分對于我們報道的這些底物不能發(fā)揮作用，往往只有幾個很特殊的底物才可以。因為酶就是要高度的選擇性，對某一個底物適應，但是在有機合成里面我們要做大量的底物，合成新的分子，如果用進化的酶就得重新進化，可能會很慢，但是小分子催化劑就廣譜性很好，一旦發(fā)現(xiàn)根本的一個設計，就會適應一大類底物。
《知識分子》：為什么小分子催化劑的底物的普適性好？
余金權：根本上來說，酶的活性來自三維空間的精準配位，那么對底物自然就很敏感，一旦底物變化，也會影響到這種三維空間的精細的結合，也就缺乏了靈活性。
但是我們的小分子催化劑一般來說是通過平面的設計，也就是兩維空間，一般催化劑結合點最多是兩點到三點。兩者的效果上的區(qū)別就好像一根繩子捆著，捆了幾百圈就動不了，但如果只捆兩三圈，就可以松一松，就可以有靈活性。
《知識分子》：鈀催化的氧化碳氫鍵的底物范圍是？
余金權：至少可以催化一類底物的反應。有機反應一般來說酸或者醇等，可以做這么一大類就夠了。做一類已經(jīng)很廣，很實用了。一般的標準，任何一個方法，如果能做1000個底物以上，可以稱為金標準。底物中的羧基和產(chǎn)物中的羥基都是是最普遍、最重要的官能團，所以用途是顯而易見的。
《知識分子》：下一步的計劃是？
余金權：目前我們的催化劑只是催化苯環(huán)一類底物，接下去我們要做脂肪酸，做很多長鏈，烷烴，把它延伸到各種底物里面去，這個是很重要的。催化劑還要繼續(xù)改進，把它做成手性不對稱等等?，F(xiàn)在因為有這個概念，配體設計會加快，其實我們實驗室已經(jīng)有大量的新進展正在完善中。
《知識分子》：除了鈀以外，有沒有可能其他的元素也能勝任？
余金權：當然有可能，但目前來說，因為我們已經(jīng)工作了20年，對鈀實在積累了太多的經(jīng)驗，所以很難說別的金屬行不行，但目前來看鈀是絕對的王者，在碳氫活化領域沒有一個別的金屬可以跟鈀相提并論。
我認為，最近20年碳氫活化應該是鈀的時代，也許將來有另外的人做出來別的，比如銅。我們也做了很多銅的化學也不錯，但目前離成為一個時代還差得很遠。鈀可以稱為是一個時代，無論于理論概念的發(fā)展還是應用廣普性的提高，配體鈀催化劑都具有非常主導的地位。
《知識分子》：這個工作是你最好的工作之一嗎？
余金權：如果要選擇，可以說是三個最大的結果之一，因為我還有兩個方向是跟這個完全是平行的。
第一個是建立碳氫鍵活化的不對稱體系。另外一個就是遠程的碳氫活化，70年代有一個著名的科學家提出來的猜想，十年前我們提出了基于距離和幾何的概念，找到一系列解決問題的思路。
從學術上，從創(chuàng)造性，還有對整個化學的影響，這三個進展可能是我們在碳氫鍵活化里面最重要的工作。最近幾年我們很幸運在三個方面都取得了進展。
《知識分子》：有沒有可能在宇宙的某個星球，它的生命體用到鈀催化氧化碳氫鍵的機制？
余金權：這完全有可能。不同的體系，可能造成完全不同的生命。還有一個，它可能對能源材料會有非常深遠的影響，因為一旦氧氣可以活化，可以釋放能量，就有很多巧妙的東西可以設計，但我還沒去想怎么去應用，畢竟我是做基礎科研的。
我們做的出發(fā)點是去做一個羥基，然后做合成，但說實在話，也并非僅僅是想做羥基，還是覺得會有更多的影響，希望把這個根本問題解決，怎么去把氧氣活化，同時可以對生物體內(nèi)的機制有新的認識，也可以對能源材料等有影響。
參考文獻
制版編輯 | 盧卡斯
