專訪天壇醫(yī)院院長王擁軍：臨床研究應該由醫(yī)生PI主導
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知識分子：中國臨床研究這十多年,變化最大的是什么？
王擁軍：十多年前，國內不是沒有臨床研究，而是沒有讓國際上能看懂的臨床研究。當初接CHANCE項目，是桑國衛(wèi)院士給的任務。他那時牽頭國家重大新藥創(chuàng)制專項，總被做藥研究的和做基礎研究的人抱怨“臨床研究拖后腿”，基礎研究做得漂亮，但一到臨床評價就出了問題，采用的方法和標準和國際同行采用的有很大出入。他問我：“能不能突破臨床評價的瓶頸？”
這句話成了CHANCE研究的最大動力。曾經有很多人不把臨床研究當科學，覺得臨床研究就是攢病例，跟科學沒有關系。我原來也曾經有一段時間在實驗室進行基礎研究，臨床研究與基礎研究有很多相似的地方，比如都要先有科學假設，然后采集數(shù)據(jù)，最后分享驗證假設等等；但臨床研究是要從人身上采數(shù)據(jù)，臨床研究的數(shù)據(jù)量大很多，人與人之間的變異性也大，數(shù)據(jù)處理的難度也大。CHANCE研究，5170例患者、114家醫(yī)院協(xié)同，數(shù)據(jù)質量控制難度極大。這絕對不是攢病例這么簡單，它需要建立科學的模型，利用方法學理論，進行嚴密的設計，所以，無論是從架構還是內核，臨床研究是一門科學，需要認真、嚴謹?shù)貙Υ?/span>
知識分子：做基礎研究的人說，他們想跟臨床研究合作，但中間有很多壁壘。
王擁軍：這是設計機制的問題。臨床大夫提出的假設應該是以臨床需求為導向，而不是個人興趣。
如果是以臨床治療為目的，醫(yī)院實驗室應該由臨床PI主導，基礎PI輔助。這樣有兩個好處：一是臨床PI提出的問題針對性更強，對于臨床需要解決的問題的判斷更精準；二是基礎PI針對臨床問題進行研究，這樣的研究成果可以直接應用于臨床。現(xiàn)在一些創(chuàng)新中心引進非醫(yī)學背景的PI，盡管研究能力很強，但他們提出的問題不一定能直接用于臨床。
知識分子：目前國內橋梁搭的如何，搭到哪一步？
王擁軍：分領域，有的領域不順，有的順。關鍵在于項目PI是否能統(tǒng)籌全局。
我們常說轉化醫(yī)學是“死亡之谷”，就是因為體系問題，臨床和基礎之間的轉化橋梁沒有搭起來。有些時候基礎研究成果顯示有效，但到臨床卻無效。最大問題是很多疾病缺乏和人類疾病完全對應的動物模型，會導致動物實驗有效，進入人體實驗就沒有效果，比如說半個世紀以來的腦細胞保護治療一直沒有逃出這個魔咒。
知識分子：作為臨床醫(yī)生，如何提出一個好的臨床試驗問題？
王擁軍：首先，臨床醫(yī)生必須不僅是醫(yī)生，還要是科學家，要有科學的思維邏輯以及研究視角，才能提出好問題。醫(yī)學被稱為Medicine有5000年歷史，但真正科學化的歷史只有400年。醫(yī)學（Medicine）最早被稱為“治愈的藝術”，并非通常理解的科學。
上世紀70年代美國國立衛(wèi)生院（NIH）推出了“黃色貝雷帽計劃”。這個計劃是選拔優(yōu)秀的醫(yī)學院畢業(yè)生到NIH培訓和工作三年，之后再回到臨床，以帶著科學思維去行醫(yī)。這是將臨床醫(yī)生培養(yǎng)成醫(yī)師科學家的一個標志性舉措。僅僅具有工匠思維的臨床醫(yī)生很難提出有價值的研究問題。
02
知識分子：目前我們醫(yī)學院臨床方法學的課程布局如何？
王擁軍：我們臨床研究方法課程和歐美差距很大，我以前讀書的時候，學時才幾十個小時。在歐美，想做臨床研究，拿到醫(yī)學學位（MD）之后，還得再讀兩年碩士，專門學“臨床研究”。
我現(xiàn)在兼任首醫(yī)臨床研究系主任?，F(xiàn)在國內醫(yī)學院有臨床研究方法學專業(yè)的大學不多，而很多歐美國家醫(yī)學院都開設臨床研究方法學專業(yè)。
醫(yī)師科學家需要多方面能力。首先，你得是個好大夫，臨床功底不好的話很難提出好的研究問題；其次，文獻跟蹤能力要強，要學會在有限的時間讀完浩瀚的專業(yè)的文獻，掌握讀文獻和總結文獻的技巧；第三，研究方法要熟練，包括研究設計、統(tǒng)計、項目管理和法規(guī)；第四，要有良好的溝通能力，臨床研究需要和不同人群打交道，溝通不暢會影響研究進度和質量；第五，要熟悉基礎研究，最好有一年以上的實驗室研究經歷，這對于早期（2期）臨床試驗至關重要。
這些能力需要脫產或半脫產培訓。天壇醫(yī)院要求臨床試驗人員經過一年半脫產培訓，考核合格后才能順利申請臨床項目。北京市衛(wèi)健委去年也啟動了醫(yī)師科學家培養(yǎng)計劃，臨床研究在天壇醫(yī)院培訓，基礎研究在北京大學進行培訓。
知識分子：目前臨床研究很多方案，大多是跟隨國際上的一些方案，我們什么時候才能提出自己原創(chuàng)性的方案？
王擁軍：中國在腦血管病臨床試驗領域，有40%的臨床試驗已經實現(xiàn)原創(chuàng)。但原創(chuàng)不是一蹴而就的，要經歷從跟跑、并跑到領跑的過程，不是一步到位。通過在跟跑過程中積累經驗。在跟跑中學習，在跟跑中積累，練好了兵，再去試水，再去并跑、領跑，再去做能引領世界的研究。這需要循序漸進，不能期待第一個研究就驚艷全球。所以，臨床研究平臺搭建的前期要有“坐冷板凳”的心理準備，要把基礎打扎實，要把隊伍培養(yǎng)好。“CHANCE”研究啟動前，我們團隊的準備期將近10年，那10年，幾乎沒有有影響力的成果發(fā)表。但是只要目標明確，這樣的過程都是暫時的，也是必須經歷的。
“CHANCE”研究在夏威夷發(fā)表時，遇到美國一位雜志主編跟我說，他之前注意到我一直在組建臨床研究團隊，儲備人才，搭建數(shù)據(jù)庫，建設臨床研究網(wǎng)絡等，看到CHANCE成果發(fā)表，他理解了我在做什么。就像飛機起飛一樣，助跑跑道夠長，夠結實，飛機才能飛得穩(wěn)。所以，臨床研究成果發(fā)表，只是整個研究過程的閃光一瞬，背后的過程才是最有價值的。
知識分子：當時您也是自帶干糧上陣？
王擁軍：對，在我們團隊臨床研究起步階段，我們跟著成熟的團隊做臨床研究，做了很多工作。我第一次參加國際實驗叫“FAST”，我們主動申請加入，通過嚴密質控打造臨床研究的聲譽。我們中心被美國藥品食品管理局（FDA）抽中現(xiàn)場核查，FDA派來4位監(jiān)察員，在醫(yī)院整整核查了1個星期。最終，這個項目我們還拿到了全球最快進度和最佳質量獎，文章發(fā)在《新英格蘭醫(yī)學雜志》，但作者欄里沒有我們，只在附錄里提到天壇醫(yī)院。但這對團隊是必要的非常有價值的歷練。通過參與這些研究積累經驗。
現(xiàn)在想想，FAST研究幫我們帶出了4個人， CHANCE的核心團隊就是從這里鍛煉出來的。我們跟著項目，從立項、爭取資金到過程管理、數(shù)據(jù)管理，這些都要練。不是有想法就能拿到錢，拿到錢就能有好數(shù)據(jù)，這些都是需要學習的。所以，我的經驗是用項目帶人，經過基本培訓后，讓新人做項目助理，找有經驗的PI帶，一個項目就能鍛煉出一個人。臨床研究不能只靠書本上的知識，很多時候道理都明白，栽跟頭的都是細節(jié)。
知識分子：一個醫(yī)學生要成長成能夠主導這種國際多中心的PI，需要多長的周期？
王擁軍：首先的關鍵是要有時間接受臨床研究培訓，而不是單純熬年頭，我們團隊幾位成熟的PI，都是35到45歲之間有臨床研究成果在頂刊發(fā)表?；仡^看這個過程，他們35歲前該補的理論都補完了，博士、博后、國際培訓也都完成了。這個階段讓他們在實驗室待一年，理論基礎就扎實了。
第二步，我讓他們先做大研究的亞組分析。通過亞組分析熟悉數(shù)據(jù)庫，熟悉研究設計，熟悉數(shù)據(jù)使用的要求，對整個研究過程也會有更為深入的了解。
之后，我再找一個項目讓他們做項目的學術助理（sub-PI），從整個項目立項、籌資、啟動、質控、結題、數(shù)據(jù)庫管理、總結、投稿整個過程去歷練，經歷整個過程病掌握基本方法學就可以單獨申請和主持項目了。
知識分子：您做多年的臨床研究，分中心的管理經驗可以分享一下嗎？
王擁軍：分中心管理需要技巧。天壇醫(yī)院參與共同研究的分中心超過2000家，不是每一個研究都需要2000家，而是有的研究需要這100家，有的研究則需要那50家，但是這2000家都可以激活。
這些分中心都經過脫產研究方法學培訓，研究思路一致，團隊里至少有一個人懂臨床研究，不用再臨時培訓。“CHANCE”研究時，曾有一家分中心在沒簽知情同意書的情況下就給病人分藥，被發(fā)現(xiàn)后負責試驗的醫(yī)生說當時來不及了，準備事后補簽。這就是臨床大夫沒經過專門培訓之前，不知道這個問題這么嚴重，這是嚴重違反GCP的，違反受試者保護，傷害受試者利益的。我們果斷地關閉了這個中心，這家分中心再也沒參與過我們的研究。
現(xiàn)在，我們會確保2000家分中心都能理解這些原則，每年還要接受培訓。我們還有300多個工作人員常駐各省，負責日常溝通和管理，項目啟動后，他們就是現(xiàn)場監(jiān)察員。
我們的分中心分兩級。省級牽頭單位叫分中心，一般是大學附屬醫(yī)院。全國現(xiàn)在有17個省有這樣的中心；剩下的都叫協(xié)作中心，這是一種項目管理的模型。
為什么有的能當省級中心？他可以牽頭做和我們一樣的臨床試驗，我們可以用平臺來支持他們完成研究。
分中心也能牽頭，我們的合作分中心也有團隊發(fā)了頂刊；不能發(fā)頂刊、參與研究的人可以發(fā)子刊。對他們來說，這是成長，也有助于申請地方課題。在網(wǎng)絡里邊大家共同成長，這是一個共贏的合作模式。
03
知識分子：目前我們對于臨床研究的投入處于什么階段？
王擁軍：中國科研經費盡管增加很快，但是臨床試驗整體投入確實不足。國內沒有專門資助臨床試驗的基金。
中國目前缺乏支持大型臨床試驗的經費。即使是國家重大項目，看似有1000萬、2000萬的預算，但任務繁重，一個臨床試驗都不夠，更別說還要完成多個試驗和隊列研究。
知識分子：企業(yè)經費可以彌補投入不足嗎？
王擁軍：中國企業(yè)的原創(chuàng)能力還有待提高。大多只要求藥品達到藥監(jiān)局批準的最低標準，比如最小樣本量，最短觀察時間，總之是為了節(jié)省經費和時間。但進指南的臨床試驗要求都很高，也更有臨床價值。這是兩個層次的研究。藥監(jiān)局批準只是讓你能進入市場，而高水平的臨床試驗結果是真正能改變臨床實踐的。
知識分子：對于企業(yè)來說，能夠接受臨床試驗帶來的成本提高嗎？開展大型臨床試驗的成本會增加多少？
王擁軍：成本會高很多，有時翻倍甚至更高。9年之前，有個國內的藥廠生產一種新型溶栓藥物，需要做2期和3期臨床試驗，3期臨床試驗采用與經典藥物非劣效設計，在非劣效界值設定上就存在兩個不同標準：滿足統(tǒng)計學意義和滿足生物學意義，滿足最低標準可能會達到藥品監(jiān)管要求，批準上市；但是只有滿足最高標準才能改變指南和臨床實踐。兩個標準的樣本量相差將近一倍，對于資金緊張的企業(yè)一般會選擇先上市，但是如果不改變指南，上市使用也會阻力重重。我們努力說服藥廠，最終按照最高標準實施了3期臨床試驗。研究結果發(fā)表在國際頂刊，順利通過了藥審，也順利進入國家指南，也成為未來改變國際指南的關鍵證據(jù)。
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知識分子：您提到一個問題，入組患者更多是漢族的患者，在國際上如何進行解釋多人群的問題？
王擁軍：這也是我們現(xiàn)在的一個痛點。中國現(xiàn)在很難牽頭國際多中心試驗，如果不牽頭國際試驗，東亞人群的數(shù)據(jù)為什么讓白人用？國際化不是技術問題，而是配套體系問題，研究經費難以出境限制了國際化的進程。
不過，好在國家有特區(qū)試點。我們正在和深圳市政府合作建立國際臨床研究中心，利用深圳河套地區(qū)的金融政策，推動臨床試驗的國際化進程，建設成真正國際化的臨床研究中心。
知識分子：目前瞄準哪些地區(qū)？
王擁軍：今年，我們將在澳大利亞、印度、丹麥以及亞洲的柬埔寨、泰國、新加坡等地布點開展第一個國際多中心臨床試驗，計劃于年底入組第一例病人。
